因此云南宣布独立后，袁世凯态度十分强硬，立即下令褫夺唐继尧、任可澄、蔡锷的职爵，同时令在湖南岳阳的第三师师长曹锟、驻南苑的第七师师长张敬尧、驻江西南昌的第六师师长马继增率部向四川、湘西进发，准备对护国军作战。接着，袁世凯成立“征滇临时军务处”，亲自主持进攻云南的军事行动。他任命马继增为第一路军司令，率近4万兵力经湘西进入贵州，从东面进攻云南；任命张敬尧为第二路军司令，率4.2万余人从四川由北向南进攻云南。虎威将军曹锟被任命为第一、二两路军总司令，负责指挥前方作战。同时袁世凯还企图通过海上运兵到越南，沿滇越路抄袭昆明，遭法国驻华公使反对，只好作罢。于是袁世凯又考虑派北洋军假道广西进攻云南，但是被广西宁武将军陆荣廷以将损害商业为由拒绝。袁世凯不甘心，又生一计，任命广东振武上将军龙济光之兄龙觐光为云南查办使，唆使龙济光派龙觐光率粤军一师进入广西，以达陆荣廷同意一起攻滇（陆与龙是亲家至戚），抄护国军后路之目的。
袁世凯经过一番部署，认为北洋军已胜券在握，限曹锟在6个月之内，平定云南之“乱”。
双方调兵遣将，开战在即。
四川：主战场
当时督理四川的是袁世凯的亲信陈宦。1915年初，陈宦被派往四川时，带来了3个混成旅的北洋军，加上川军2个混成旅及各地警卫部队，袁世凯在四川的兵力已达4万人。加上袁世凯新派援兵，护国军兵力处于绝对劣势。但是蔡锷认为还是有胜机的：守叙州的第四混成旅旅长伍祥祯是云南人，不会与护国军死战；守永宁的川军第二师师长刘存厚已与护国军取得联系，到时会伺机响应；驻重庆、泸州的川军第一师师长周骏不大听从陈宦调遣；驻内江的第十六混成旅旅长冯玉祥也并非真心拥袁。在这种情况下，只要能够在袁世凯北方援军未到之前，迅速夺占川边几个战略要点，进而控制四川，还是有把握的。因此蔡锷打算第一军主力潜动秘行，给四川袁军以突然打击。具体部署是：刘云峰率第一梯团两个支队出昭通，取叙州（今宜宾），伺机进迫成都；蔡锷亲率第二、三梯团出叙永，取泸州，得手后，乘势顾江而下夺重庆。
战叙州为先机制敌，第一梯团一、二支队于12月27日首先出发。1916年1月16日，两个支队到达滇川交界的新场。17日，护国军与在新场设防的袁军第四混成旅的部队交火，袁军不堪一战，纷纷溃逃，护国军夺占新场、燕子坡、黄坡耳，捧子村等要点。接下来的几天护国军连克横江城、安边镇、柏溪镇等地，直逼云南入川的重要通道叙州。21日，伍祥祯弃叙州，向自贡方向退却，护国军遂顺利拿下叙州。
本来凭地势之险，袁军可以在叙州与护国军进行一番较量，护国军不会这么轻易夺得叙州。因此袁世凯对丢失叙州极为恼怒，他下令撤销伍祥祯的川南镇守使之职，令其戴罪立功，陈宦也悬赏50万元，集中万余兵力分四路进攻叙州。1月29日，伍祥祯率残部从北面逼近叙州。刘云峰今第一支队到叙州以北20余公里的宗场进行阻击，后又令第二支队前去增援。双方展开激战，形成僵持状态。此时，袁军冯玉祥旅又从东面逼近叙州，于是刘云峰一面令第二支队预备队火速赶往叙州东面的白沙场组织防御，一面令与伍祥祯部交战的护国军尽速击败敌军结束战斗。
冯玉祥率第十六混成旅两个营于31日晨到达白沙场。已先期赶到这里防御的护国军一个营立即进行阻击。冯部集中火炮重武器猛轰护国军阵地，进行阻击的护国军部队伤亡很大，但仍然顽强战斗，冯军前进不得。从下午开始，在宗场击退伍祥祯部的护国军陆续赶到白沙场增援。双方战斗至2月2日下午，冯玉祥部支撑不住，撤逃泸州。当冯部撤逃到江安时，遭到已宣布响应云南独立、讨袁的川军刘存厚部的截击，伤亡惨重。
接着，护国军又连续击败从西面和南面袁军的进攻。陈宦四路反攻叙州的计划宣告破产。
2月中旬，纳溪战场情况紧急，蔡锷令第一梯团派兵前去增援。于是，刘云峰先后调3个营驰援。2月29日，冯玉祥旅再次反攻叙州。此时在叙州的护国军兵力很少且多是新兵，终因寡不敌众，于3月3日退守横江。冯玉祥旅进占叙州。此时冯玉祥有响应云南讨袁之意，所以在夺回叙州后，他没有进一步的动作。叙州方面的作战停息。
泸纳之战泸（州）纳（溪）之战，是整个护国战争中打得最激烈，而且最具战略性的战役。这一战役由蔡锷指挥。
蔡锷率领第一军总司令部于1916年1月14日离开昆明，沿着崎岖的山路，向川边挺进。开始是细雨绵绵，当部队到达川南雪山关时，天山下起了大雪。恶劣的天气，似乎预示着征程的险恶。
由于云南宣布独江过早，部队行进的速度又缓慢，使得护国军还没有到达泸州，袁世凯派出的北洋军已到达那里。
护国军未战已失先机之利。护国军第一军中路先遣支队（第二梯团第三支队）在支队长董鸿勋带领下，比总司令部早几天出发。2月5日，先遣支队与在永宁响应起义的刘存厚部会合。刘存厚于2月2日在纳溪宣布独立，自称护国军四川总司令。董刘决定两部联合向泸州发起进攻。7日晨护国军占领泸州对面的兰田坝、月亮岩。扫清南岸之敌后，董鸿勋率支队和刘存厚部的两个营从下游渡江攻击泸州侧背。
泸州东南临长江、北倚沱江、西有龙头关，地势险要，有“铁打泸州”之誉。要强夺泸州困难较大。而此时敌情已发生很大变化：6日，北洋军第三师吴佩孚旅和川军李炳之旅已经到达泸州。泸州原来驻军，加上新抵援军，兵力已达三个旅，防御力量大大增强，要取泸州这就难上加难。
2月8日清晨，当董鸿勋率部从泰安场渡过长江后不久，即与敌两个连遭遇。护国军勇猛冲击，一举占领临江制高点大龙山。第二天，护国军继续前进，在罗汉场又遇袁军一个营的阻击。经过激战，护国军夺占罗汉场。但在吴佩孚部的阻击下前进不得，只好撤回。袁军在阻击董鸿勋部的同时，派兵渡江偷袭驻守月亮岩的刘存厚部。刘部没有防备，被偷袭个正着，被迫撤退，团长陈礼门羞愤自杀。12日，泸州袁军集中主力渡江进攻，把护国军刘、董两部包围在纳溪安富街狭小地区，情况十分危急。13日晚，护国军何海清、王秉钧支队赶到，把被围部队解救了出来。17日，朱德支队也赶到纳溪，立即投入战斗。朱德率部抄小路占领纳溪东面高地棉花坡，打破了袁军对纳溪的包围。18日上午，袁军再次对护国军发起猛烈进攻。田树勋、吴新田2个旅从双河场攻击护国军的右翼，吴佩孚旅攻击左翼。但是护国军对袁军的进攻早有提防，他们利用有利的地形，顽强地进行防御，使袁军的进攻一一瓦解。第二天，护国军在第一军参谋长罗佩金、第二梯团长赵又新的统一指挥下，分四路对袁军展开反攻。这次反击护国军取得一些成效，给袁军以较大杀伤，但由于袁军援兵不断增加，护国军弹药不济，被迫于23日转入防御。
23日蔡锷抵达纳溪前线后，再次组织反攻，但成效也不大。纳溪前线战事稍趋稳定后，蔡锷调整了一些支队指挥官：由朱德接任董鸿勋的第三支队长之职，第三梯团参谋长王秉钧任第六支队长，从叙州战线赶来的金汉鼎被任命为第一支队长。蔡锷根据战场形势，重新进行了军事部署，准备新的反攻。具体部署如下：何海清支队为主攻部队，携炮两门、机关枪两挺，从侧面进攻袁军阵地；朱德、王秉钧率部从所在阵地攻击前进，协同主攻部队行动；金汉鼎支队为总预备队，部署在双河场附近。为保证这次反攻的成功，身患疾病的蔡锷和刘存厚亲自带督战队到前线督战，明令“凡无命令退却者，立即当地枪毙。”
28日上午反攻开始，护国军在20余里长的战线上与袁军一个师两个旅的兵力进行激烈的战斗。护国军不顾雨夜寒风，昼夜连续作战，多次突入敌阵，与袁军展开肉搏战，仗打得极其惨烈。蔡锷感慨万千，说：“此三星期之剧战，实吾国有枪炮后之第一战也。”这次反攻尽管护国军英勇奋战，并取得一些进展，但终因袁军兵多力厚，又据有利的险要地势，没能突破袁军阵地。
3月6日，蔡锷不得不下令部队后撤。护国军主力撤到大洲驿、叙蓬溪（今护国镇）一线后，蔡锷总结了前段纳溪作战的经验教训，制定了新的作战方针，即“扼守要点，集结兵力，多张疑兵，以分敌势，俟行隙可乘，分头击破之。”因此，他一面从叙州方面调集兵力，一面整顿部队、构筑工事、等待后方弹药供应，伺机进行新的反攻。
经过几天的休整，护国军兵力和弹药都有所补充，部队的士气有所恢复。袁军方面，由于护国军右翼戴戡部进攻綦江，李炳之旅被调去增援，使得纳溪袁军的力量有所减弱。而且袁军的战线长，兵力分散，加上士气低落，护国军反攻的时机终于到来。3月15日，蔡锷下达了新的反攻命令：赵又新梯团为主攻，从白节滩经双合场从右翼攻击纳溪侧背；顾品珍梯团一部从渠坝驿沿叙永河正面佯攻纳溪；朱德、张煦两个支队从侧翼向兰田坝迂回，阻击泸州援敌，刘存厚师进逼牛滚场，威胁江安守敌，掩护主力反攻纳溪。
这次反攻由于战术对头，采取少数兵力正面佯攻、主力击敌侧背这种避实击虚的战术，较前几次反攻精彩得多。17日反攻开始后，护国军连续取得几个战斗的胜利，占领沙山、高洞场、双河场、茶塘子、江安等地。朱德率领的部队甚至打到了离泸州只有几公里的地方。在护国军的反攻下，袁军损失严重，只得退到纳溪外围组织防御。护国军因弹药缺乏，火力弱，没能突破袁军组织的环形防御。而袁军在护国军的连续打击下损兵折将、心胆俱寒，无力无心继续出战，士兵躲在战壕中“不敢越雷池一步”。24日，蔡锷怕合江袁军抄袭护国军后路，于是令各路部队撤出战斗，退守茶塘子至红花地一线。
这次作战，护国军共毙伤敌900余人，缴获大炮7门、机枪9挺、步枪900余枝、炮弹200余发及大量子弹。袁军遭到护国军的一再打击，力量损耗很大，于是在占领双河场至纳溪城东一线阵地后也改取守势。
此时国内形势发生新的变化，袁世凯迫于形势于3月22日宣布取消帝制。陈宦派人到大洲驿护国军第一军总司令部谈判，要求停战议和。双方议定从3月31日至4月6日停战一周。后来又经刘云峰和张敬尧谈判，双方继续休战。
纳溪之战护国军以兵力不多、饷弹两缺的情况下，与袁军主力第七师和第三师第六旅等精锐部队鏖战月余，大量歼灭了敌人，阻止了其继续推进，有力地配合了其他方向护国军的作战，从而推动了全国反袁斗争的发展壮大。
綦江之战1916年1月24日，护国军第一军第三梯团长戴戡率领徐进先遣纵队开进贵阳。此前，贵州护军使刘显世在黔军团长王文华等的逼迫之下，已同意响应云南讨袁，只是因贵州兵力弱小（只有6000余人），害怕袁军从湖南来攻，没有向外宣布，27日，贵州宣布独立，刘显世被推举为都督。贵州宣布独立后，以滇军炮队、机枪队和黔军第五、六团为护国军第一军右翼，以戴戡为总司令，攻打四川綦江、威胁袁军前进基地重庆，配合蔡锷第一军主力作战。
袁军对叙，泸方向采取攻势，而对綦江方向采取守势。为防御护国军从贵州方向进攻四川，袁军3个团以綦江为中心，从江津、荣昌、到南川、涪州（今涪陵）等地组成弧行防线。贵州宣布独立后，北洋军第三师阎相文团增援綦江，第六师齐燮元从湘西驰援南川。袁军兵力大大超过戴戡率领的黔军。
2月2日戴戡率部从贵阳出发，13日进至松坎。他把所率的黔军两个团编为三个支队，并进行了作战部署：熊其勋第五团为左支队，此为主力，首先进攻九盘子阵地，得手后再向东溪、綦江方向发展；胡忠相指挥的第六团第一、二营为右支队，先进攻青羊寺（今青羊市），得手后再向南川发展，第六团第三营编为一个支队进袭南川，配合主力行动。
按照部署，三个支队于14日同时行动秘密接敌，发起攻击。护国军连克九盘子、青羊寺、赶水、东溪等要地，前蜂进逼桥坝河，直指綦江。
袁军依托在桥坝河构筑的坚固工事，以重兵进行防御。护国军进攻受阻，退守两路口。同时袁军派出驻守江津的2个营向綦江西南的龙台寺、高庙一带插去，企图抄袭攻綦江的护国军后路。