毓贤以山东曹州府知府至藩司，继李秉衡为巡抚。山东大刀会仇视西教，毓贤奖借之。匪首朱红灯倡乱，以灭教为名，毓贤命济南府卢昌诒查办。匪击杀官兵数十人，自称“义和拳”，建保清灭洋旗，掠教民数十家，毓贤庇之，出示改为“义和团”。匪树毓字黄旗，掠教民，焚教堂；教士屡函乞申理，总署令保护，毓贤均置不问。匪势愈炽，法使屡责总署，乃召之来京，即以项城袁公为代巡抚。时拳匪出没于东昌、曹州、济宁、兖州、沂州、济南之间，势甚盛。袁公至，力剿拳匪，获朱红灯戮之，数月而匪势大衰。山东境不能容，乃窜入直隶境，庚子三四月间，蔓延各属矣。毓贤入都，见端王载漪、庄王载勋、大学士刚毅，盛夸义和团忠勇可恃；载漪等信之，据以入告，遂拜巡抚山西之命。
毓贤至任，卫军数十人，皆拳党也，自称义和团总领，拳术渐被于山西，浸猖獗。平阳府教堂被毁，府县以闻，称曰“团匪”；贤痛斥之，郡县承风而莫敢诋拳匪矣。毓贤命制钢刀数百柄，分赐拳童，勉以杀洋人。大师兄出入抚署若贵宾。五月，朝旨令保护教民，毓贤承端、刚旨，仍置不问。六月，匪焚教堂，毓贤登高观之，曰：“天意也。”营官将施救，毓贤不许。英教士逃出号于众曰：“昔晋省大祲，吾输财五六万，活数千人，独不能贷一死耶？”卒戕之。一英妇挟儿出，跪言：“吾施医，岁活数百人，今请贷吾母子。”语未绝，一兵以梃击之仆，推置火中；复奋身出，仍推入，与其子同烬焉。毓贤以兵守城门，禁教士出入；复教敦士老幼于铁路公所，以兵守之。他日复驱入抚署，毓贤坐堂皇，命行刑，杀英教士男女老幼三十余人，服役二十余人，枭首示城门，剖心弃尸，积如丘山。又驱法天主堂教女二百余人至桑棉局，迫令背教，不皆从；令斩为首二人，以盎承血，令诸女遍饮，有十六人争饮尽之。毓贤令缚十六人悬高处，迫其余背教，皆不从，求死益坚。兵士择貌美者掠数十人去，皆不屈死焉。各属教民，富者皆为拳匪掠夺，其被逼背教、抗而死者，先后数千人。被祸最惨者为大同、朔州、五台、太原、徐沟、榆次、汾州、平定，匪势蔓全省矣。
联军破天津，毓贤自请勤王，朝旨命统军入京。毓贤实不欲行，阴使晋民吁留；朝旨再促不已，就道犹告拳党曰：“教民罪大，焚杀任汝为之，勿任地方官阻止也。”七月，毓贤始去晋，而联军已破京师，遇两宫于途次。李鸿章奉命议和，德皇要惩办罪魁，鸿章以闻。闰八月有旨，命毓贤开缺，另候简用，以锡良代为晋抚。各国以罪魁未惩办，不允议约。驻德使臣吕海寰、驻俄杨儒、驻英罗丰禄、驻美伍廷芳、驻法裕祥、驻日李盛铎，合电请惩办罪魁，首李秉衡，次毓贤、刚毅、赵舒翘、董福祥、载漪、载澜，并述各国坚决之意；鸿章与刘坤一、张之洞、盛宣怀，亦先后电劾。得旨，毓贤褫职，配极边，永不释回。各国意犹不慊。十二月得旨，毓贤遣发新疆，计已行抵甘肃，著即行正法，派何福堃监视行刑。署甘督李廷箫为晋藩时附和毓贤，纵拳戕教；既得毓贤正法之命，持告毓贤。毓贤曰：“死吾分也，如执事何？”廷箫虑不免，元旦仰药死。兰州士民谓毓贤伏法为冤，集众代请命；毓贤移书止之，并自挽曰：“臣罪当诛，臣志无他，念小子生死光明，不似终沉三字狱；君恩我负，君忧谁解，顾诸公转旋补救，切须早慰两宫心。”毓贤有母八十余，留太原，一妾随行，逼令自裁。正月初六日，何福堃至什字观，呼毓贤出，武员举刀斫之，伤颈未殊。毓贤连呼求速死，其仆怜之，助断其项，收葬焉。