唐高宗即位后，进封长孙无忌为太尉、检校中书令，知门下、尚书二省事。无忌坚决辞去知尚书省事，高宗同意了他的请求，仍令以太尉同中书门下三品。无忌与褚遂良悉心辅政，以天下安危为己任，高宗也很尊重二人，拱手以听，“故永徽之政，百姓阜安，有贞观之遗风”。永徽年间（公元650-公元655年），无忌为顾命大臣，位在百官之首，又兼为元舅，备受高宗尊宠和倚重。洛阳人李弘泰曾诬告长孙无忌谋反，高宗诏令立时处斩。
永徽二年（公元651年），由长孙无忌监修国史。唐高宗曾广开献书之路，以从中发现人才，予以提拔重用。但是上疏虽多，却都没有价值，不足采用，高宗心中不太高兴。无忌劝高宗说：“陛下即位，政化流行，条式律令，固无遗阙。言事者率其鄙见，妄希侥幸，至于裨俗益教，理当无足可取。然须开此路，犹冀时有谠言，如或杜绝，便恐下情不达。”
永徽三年（公元652年），驸马都尉薛万彻遭贬后不满，遂与房遗爱、司徒荆王李元景谋反。事情败露后，长孙无忌奉命审理此案，查清了罪状，高宗诏令将遗爱、万彻等斩首，赐李元景及公主自尽。吴王李恪名望高，素为无忌所嫉恨，也因房遗爱诬与同谋而冤死。江夏王李道宗平时与无忌、褚遂良不和，因与房遗爱有来往而受株连，被流放于岭南。
尽管唐高宗在处理军国政事时非常尊重长孙无忌等人的意见，但在册立武则天为皇后的问题上却固执己见，并由此导致君臣关系由疏远而至最终破裂，从而决定了长孙无忌晚年的不幸遭遇。
大约在永徽二年，武则天由感业寺再次入宫。早在贞观年间，身为才人的武则天以她的妩媚打动了太子李治的心扉，据说两人关系暧昧。这次武则天入宫后很快拜为昭仪，备受高宗的宠爱，王皇后、萧淑妃也因而相继失宠，于是册立武昭仪为皇后的问题很快提到议事日程上来了。尽管高宗一心一意要立武则天为皇后，但却遭到元老重臣长孙无忌、褚遂良等人的激烈反对。
唐高宗心里明白，废立皇后一事能否得到朝臣的赞许，关键在于打通长孙无忌这一关节，于是他与武昭仪带着重礼亲自到无忌家里拜访。在酒酣耳热之际，高宗当面封无忌宠妃所生三子为五品朝散大夫，还赠送了十车金银珠宝与缯帛之物。之后，高宗流露了要废王皇后、立武昭仪为皇后的意思。尽管无忌接受了厚礼与封赏，但却“对以他语，竟不顺旨”。高宗与武昭仪无计可施，只得怏怏而归。此后，武昭仪还让生母杨氏出面，到无忌府上“屡有祈请”，均遭到拒绝。礼部尚书许敬宗也多次相劝，也遭到长孙无忌的严厉斥责。
尽管长孙无忌与褚遂良等人执拗不从，但在李绩、许敬宗等朝臣的支持下，高宗仍然废掉了王皇后，并册立武昭仪为皇后。在这场废立皇后的政争中，支持者许敬宗、李义府等人加官晋爵，飞黄腾达，而反对者褚遂良、韩瑗等宰相相继被贬出京城。长孙无忌虽然以他那特殊身份未遭贬斥，但也是势单力薄，特别是面对着过去曾被他极力反对的武则天皇后，心里更有几分不安。
武皇后对长孙无忌怨恨不已。她刚被立为皇后，尚能克制自己，时间久了，地位稳固了，就开始了对长孙无忌的严厉报复，让新擢任中书令的许敬宗乘隙陷害他。显庆四年（公元659年）四月，洛阳人李奉节告太子洗马韦季方、监察御史李巢搞朋党，诏令许敬宗审理。许敬宗审讯急迫，韦季方自杀未遂，许敬宗则乘机诬奏韦季方“欲与无忌构陷忠臣近戚，使权归无忌，伺机谋反，今事觉，故自杀”。由于废立皇后问题舅甥之间的政治冲突，他已渐渐失去了高宗往日的尊宠。但高宗似不相信长孙无忌会谋反，只对许敬宗耸人听闻的诬奏感到惊讶和疑惑。于是自叹“我家不幸，亲戚中频有恶事”。许敬宗又摇唇鼓舌，煞有介事地说：“房遗爱乳臭儿，与女子谋反，岂能成事？且无忌与先朝谋取天下，众人服其智，作宰相三十年，百姓畏其威，可谓威能服物，智能动众。臣恐无忌知事露，即为急计，攘袂一呼，啸命同恶，必为宗庙深忧。诚愿陛下断之，不日即收捕，准法破家。”素以仁厚见称的唐高宗仍半信半疑，不肯下手，命许敬宗再加审查。第二天，许敬宗上奏，诡称昨晚韦季方已承认与长孙无忌共同谋反，还编造了谋反的口实，极力敦促高宗以法收捕。许敬宗见高宗怕留下杀舅父的恶名，迟迟下不了决心，又列举了汉文帝杀其舅父薄昭，至今天下仍称为“明主”一事，以消除其疑虑，还进一步说：“古人有言：‘当断不断，反受其乱’，安危之机，间不容发。无忌今人之奸雄，王莽、司马懿之流也；陛下少更迁，臣恐变生肘腋，悔无及矣！”唐高宗被许敬宗这些危言耸听弄得昏头昏脑，在他的一再劝说下，竟不召见长孙无忌，仅凭许敬宗的一面之词，即下诏剥夺他的官爵、封邑，流放于黔州（今四川彭水），并发兵立即遣送。他的家族也受株连，从弟渝州刺史长孙智仁，族弟长孙恩，儿秘书监、驸马都尉长孙冲，族子驸马都尉长孙铨、长孙祥等也诛贬相继。
或许高宗仍念舅甥之情，或念他有拥戴之功，特准许按一品标准供给饮食。
这年七月，唐高宗又命司空李绩、中书令许敬宗等五名宰相再次审理长孙无忌一案，许敬宗命大理正袁公瑜到黔州再鞫无忌谋反罪状。他一到黔州，则逼迫无忌投绳自杀身死，并籍没其家。身为三朝元老重臣的长孙无忌竟因执意反对立武则天为皇后一事，遭许敬宗诬构而被无辜地杀害了。
长孙无忌对唐皇朝建有功勋，又因死非其罪，到了上元元年（公元674年）九月，一时醒悟的唐高宗特颁下诏令，追复他的官爵，并以他的曾孙长孙异袭爵为赵公；并准许归丧，陪葬昭陵。长孙无忌的冤案至此才得以昭雪。
该博经史，制律定礼
长孙无忌不仅是唐初佐命元勋，而且在文化典制方面也颇有建树。他虽然出身于鲜卑族，但由于他爱好读书，兼博经史，如饥似渴地吸收汉文化，因此他对中国古代的律法、礼仪、史学比较精通，在为唐代制定律法、礼仪及修史等方面都作出了一定的贡献。
首先，在唐律的修定上他作出了重要的贡献。唐武德年间，唐高祖命裴寂等撰定的《武德律》，大略以隋《开皇律》为准。唐太宗即位后，命长孙无忌、房玄龄等“复定旧令，议绞刑之属五十，皆免死而断右趾”。唐高宗即位后，再次命长孙无忌与李绩等人撰定律令格式。律、令、格、式是唐代律令的四种形式。据《新唐书·艺文志》、《旧唐书·经籍志》的记载，长孙无忌参加撰定的律令有：与中书令房玄龄等人撰定了贞观《式》30卷，凡律五百条，令一千五百四十六条，格七百条。与司空李绩撰定永徽《留本司行格》18卷，是“以尚书省诸曹为目，其常务留本司者”。又删定《散颁格》7卷。《散颁格》是颁行天下的律令。特别是由长孙无忌主持撰定的《唐律疏议》。据史籍载：“（永徽）三年诏曰：‘律学未有定疏，每年所举明法遂无准凭，宜广召解律人条义疏奏闻，仍使中书门下监定。’于是太尉赵国公无忌，……参撰律疏，成三十卷。明年十月奏之，颁于天下。”《唐律疏议》最初编撰的目的是为律文提供“定疏”，它对五百零二条律文逐条逐句进行诠解和疏释，并以问答形式，辨异析疑，大大丰富了律文的内容。同时，由于该书又是官修诏颁，具有极大的权威性，所以它不仅是唐律的注释书，也同样具有法律效能，成为唐代国家的重要法典。在撰定《唐律疏议》时，长孙无忌强调刑法的轻重、宽猛要适宜，他曾在《进律疏表》中指出：“轻重之失序，则系之以存亡；宽猛乖方，则阶之以得丧。泣辜慎罚，文命所以会昌；斫胫剖心，独夫可荡覆。”他认识到，严刑峻法并不能起到维护封建统治的作用，因此，他“崇宽简以弘风，树仁惠以裁化”。这比隋皇朝残暴的法制统治思想无疑是向前迈进了一大步。
长孙无忌熟谙儒家的礼仪。贞观十一年（公元637年），由他与房玄龄主持撰成《大唐仪礼》100卷，其中《吉礼》60篇，《宾礼》4篇，《军礼》20篇，《嘉礼》42篇，《凶礼》6篇，《国恤》5篇，总130篇。显庆三年（公元658年），他又主持撰定《永徽五礼》130卷，削掉了《国恤》，定为299篇。时时处处以礼仪行事。在他辅政期间，对违背或不符合礼仪的做法提出了自己的意见。永徽二年（公元651年），以唐太宗配明堂，而礼司却以高祖配五天帝，太宗配五人帝。长孙无忌与礼官议论此事，以为“自三代以来，历汉、魏、晋、宋，无父子同配于明堂者”。遂上表，建议遵照礼仪行事。高宗依从了他的奏议，乃以高祖配于圆丘，太宗配于明堂。显庆元年（公元656年）九月，他鉴于武德年间所撰《衣服令》，规定天子祭祀天地“服大裘冕，无旒”一事，认为自周以来，俱用衮冕，按《周礼》，“衮与大裘，事乃有异”，不合礼仪，“请遵历代实诸祭并用衮冕”。他还认为，皇帝为诸臣及五服亲举哀，按照礼仪要着素服。而如今“令乃云白帢，礼令乖舛，须归一涂”，因此奏请改用素服，“以会礼文”。高宗都一一依从了他的奏议。
长孙无忌历仕三朝，做宰相三十多年，有文武之才，为唐初有名的政治家。他身为贵戚，权重而不专，对唐皇室忠心耿耿，尽智尽力，为唐朝的典章制度的制定作出了贡献。正如史家所评论的那样：“无忌戚里右族，英冠人杰，定立储闱，力安社稷，勋庸茂着，始终不逾。”
魏征——以直谏扬名天下的大唐名相
魏征（公元580-公元643年）是唐朝初期的一位杰出的政治家，魏州曲城（今河北省大名县东）人。隋朝末年参加瓦岗军。后来随同李密投奔唐朝，做辅佐太子的官。那时候，他几次劝李建成除掉李世民，因此，李世民恨透了他。玄武门事变以后，李世民派人找来魏征，沉着脸质问他：“你为什么要在我们兄弟之间挑拨是非？”在场大臣都为魏征捏了一把汗。只见魏征神色自如，不慌不忙地说：“可惜先太子没有听我的话，否则他不会落得今天这样的结果。”大臣们听了更加紧张，没想到李世民倒转怒为喜。他器重魏征的正直，不但不处分他，还任命他做了谏议大夫（负责向朝廷提意见的官员）。
李建成、李元吉死后不久，他们手下的人唯恐受到株连，人人自危。为安定人心，李世民宣布大赦：凡六月四日玄武门之变前与故太子和齐王有关系的人一律无罪，如有人再告发，就要反坐，受到惩罚。但人们还是不放心。李世民派魏征到河北一带进行安抚，途中碰到州县官员押送两名李建成和李元吉的旧部，魏征不避嫌疑，同副使商量后命令将他们释放了，李世民夸奖他做事能以国家为重。
有一年，唐太宗李世民派人征兵。有人建议，不满18岁的男子，只要个头大，也可以应征，唐太宗同意了。但魏征将诏书扣住不发，唐太宗催了几次，魏征还是不发。唐太宗大发雷霆，训斥魏征为何扣发他的诏书，魏征不慌不忙地说：“我听说，把湖水弄干捉鱼，虽能捉到鱼，但到明年就无鱼可捉了；把树林烧光捉野兽，也会捉到野兽，但到明年就无兽可捉了。如果把那些身体强壮，但不满18岁的男子征来当兵，以后还从哪里征兵呢？国家的租税杂役又由谁来承担呢？陛下的诏书上清楚地写着征召18岁以上的男子当兵，现在不到18岁的也应征，这岂不是说话不讲信用吗？”说得唐太宗哑口无言，好半天才说：“我过去总以为你固执，不通情达理，今天听你议论国家大事，才知道我的过错很大啊！”他立即下诏，免征不到18岁的男子，并提升魏征担任太子太师的职务。
贞观中期以后，朝廷大臣都尽力歌颂太平盛世，魏征却给太宗上了一道奏章，指出他十个方面的缺点，希望他警惕，保持贞观初年的好作风。唐太宗把这个奏章写在屏风上，早晚阅读，引为借鉴。他对魏征说：“我现在知道我的过错了，我愿意改正，否则我还有何脸面和你相见呢？”由于魏征处处为国家的利益着想，对皇帝的批评毫不客气，唐太宗对他既尊敬又害怕。一天，唐太宗正在逗弄一只小鹞子，看见魏征走来，怕魏征责怪，急忙将鹞藏在怀中。魏征装作没看见，向唐太宗奏事，故意拖延时间，等他离开时鹞已死在太宗怀中了。
魏征死后，唐太宗为表彰他的功绩，寄托自己的哀思，准备举行盛大的葬礼，但魏征的妻子不同意。太宗决定：尊重魏征的意愿，葬礼从简。结果，魏征就像一般读书人死去一样，只有一辆白木车子和一副白布帷帐为他送葬。
魏征与“梨膏糖”
唐初的政治家魏征是个孝子。其母亲患气喘病，多年求医无果，魏征心里十分不安。唐太宗李世民知道此事后，即派御医前往诊病。御医处以川贝、杏仁、陈皮、法夏为主的中药方剂，可老夫人喝了一小口，就嫌苦不肯再服。