1911年10月10日，武昌起义成功。不想这场发生在湖北的革命，给了陈独秀和他的新夫人一次回到安庆的机会。同时，他们这一段宁静、愉快的日子也结束了。上有天堂，下有苏杭。直到很久以后，陈独秀才意识到，在杭州的日子，是他一生不能再有的美好时光。
安徽独立过程一波三折，后来，安徽旅沪人士向同盟会推荐了孙毓筠任安徽都督。孙毓筠比陈独秀大十岁，喜欢抽大烟。上任后，孙毓筠发给在杭州教书的陈独秀一份电报，请他赴皖做都督府秘书长。数年前，陈独秀淮上旅行，曾拜访过孙毓筠。接到电报，陈独秀喜从天降，立即打点行囊起程。12月，他们取道上海回安庆。在上海，有数名军官在酒家聚谈战事，一旁劝酒的苏州女郎说：“不要战，脑袋要紧。”这句话，轰传上海各报。陈独秀看了报纸哈哈大笑，对高君曼说，这句话，可以代表江苏人的温和性质。
和丈夫回安庆，高君曼既欢喜，又担忧。欢喜的是，丈夫帮都督做事，有脸面；担心的是，她和姐姐及陈独秀家人闹了不愉快，回去又见白眼，而且她此时已有身孕，万一和姐姐闹了不痛快，岂不连累孩子？为了避免姐妹闹矛盾，陈独秀回安庆住宣家花园（安庆六中附近，都督府所在地），这里到大南门培德巷陈家大院，走路要二十多分钟。
十四岁的延年、九岁的乔年见父亲和姨妈住到了外面，心里不舒服，但年龄小，说不上话。见母亲整天掉眼泪，兄弟俩和父亲的隔阂更大了。潘赞化也觉察到了陈独秀父子关系淡漠。但他觉得，陈仲甫奔走革命，公而忘私，并不是仲甫天生的没有人情味。
陈松年后来说：
父亲在民初任安徽省都督府秘书长时就是住在宣家花园的。我妹妹子美、弟弟鹤年都是在这里出生的。到反袁失败，父亲避离安庆，又在南京东厂街（秀山公园旁边）盖了二座草房，大约十余间，置地数十亩，作为高君曼和二个弟妹的居住点，以后一直没有回安庆过，我弟弟读书也是在扬州中学。
1912年1月初，陈独秀走马上任。当时和陈独秀同在都督秘书科的有邓艺孙、洪海闿、江津本、李德膏（李光炯）、卢光浩、马汝简、吕嘉德、李中一、龙炳等人，他们中多数是陈独秀的老朋友。陈独秀嫂子张氏的弟弟张啸岑从前和吴越同在保定学堂读书，这会也在秘书科管理文书。
陈独秀性急，有嗣父陈昔凡遗风，恨不得一日干三日的事，常和科里同事发生口角。这些人到孙毓筠面前说三道四，使陈独秀与孙毓筠也闹了矛盾。一日宣布开会后，孙毓筠和往常一样，闭目养神，由着陈独秀滔滔不绝地说，问到一句，孙“哼”一声，不问则不鸣。孙毓筠认为，宣统已宣布退位，中华民国临时政府成立了，革命已经胜利，可以松一口气了，他不喜欢陈独秀的急性格。孙中山后来和陈独秀谈话，把这种态度狠狠地批评了一顿。
其时，安徽的庐州（孙万乘）、芜湖（吴振黄）、大通（恭钟岳）三处军政分尉不听孙毓筠的指挥，形成割据局面。陈独秀见孙政权内外交困，孙毓筠又不支持他的兴皖计划，一气之下，将职位让给李光炯，自己去新恢复的安徽高等学校任教务长了。校长是桐城派传人马其昶（1855—1930），光绪举人，曾任学部主事，京师大学堂教习。
春天，陈独秀去了一趟杭州，与苏曼殊见面。4月13日，苏曼殊在杭州给刘三写信说：“前夕归至西湖，联接三函，喜慰无量。今与思渊，仲子约定，来沪时奉谒左右。”“仲子”指陈独秀；“无量”指谢无量；“思渊”指沈士远。
孙毓筠在安徽左右不了局势后，孙中山、黄兴派率部驻军浦口的柏文蔚协助他。5月，孙毓筠应袁世凯重金聘请，去北京任袁的高级顾。
见安徽群龙无首，在安徽高等学校任教务主任的陈独秀向校长马其昶告假。马其昶不习惯陈独秀的激进方法，见他要走，乐得答应了。6月，陈独秀到浦口找到柏文蔚，请他主持皖政。当时，郭应龙部发生闹饷风潮，皖省人心不定，留守府撤销后，各地军心已散，浦口已无战略意义，回到安徽，尚可保留一部分革命力量。6月底，柏文蔚将军部迁往蚌埠，自己到安庆上任都督兼民政长，陈独秀、赵字臣等为秘书。
当时，袁世凯也想拉拢柏文蔚，陈独秀主张“虚与委蛇，决不为之所动”。柏文蔚是体育教师出身，长得像个将军，大头大脑，相貌堂堂，人称“柏大头。”当时安徽有两派：军务部长管鹏派与柏文蔚派，两派有隙。一日，一个管派人到柏文蔚处来，想找几句话恭维柏文蔚，想来想去，说：“今天能见到柏公，实属三生有幸，像柏公这样庸庸碌碌的将军，真是海内仅有。”陈独秀一旁听了哈哈大笑，也不顾忌柏文蔚一脸窘态。陈独秀想，此话实在恰到好处，妙不可言。
就在这时，陈家灾祸来临。
一日，儿子延年喘着粗气跑到都督府，要陈独秀赶快回家。到了家，陈独秀才知道，原来，两年前和陈昔凡签合同做大豆生意的英商，利用辛亥革命后浙江巡抚倒台之机，通过英国官方向中国政府施加压力，要求陈昔凡归还收购大豆的定金。陈昔凡接到英商讼诉状，吃惊不小，忙叫孙子去喊回陈独秀，商量对策。陈独秀劝嗣父亲赴上海，与英商怡德洋行交涉。后陈昔凡带病去上海，查阅文字，方知当年上了姚通事当，未将原来的契约作废。陈昔凡不会英文，吃了洋亏，有口难辩，只好按约赔偿预付金，用财产契约顶了债务。
陈昔凡忧愤成疾，回安庆后病倒在床。谢氏几次上京，找曾子固交涉求情，保下了南水关两幢房子及贵池三百亩卖不掉的地。陈家交不足部分，由曾子固代为补交结案。幸亏陈昔凡签约时，没有预押全部家产。如安庆四牌楼从胡玉美店面朝西走十七盘店面等，仍然保留了下来。后来，陈遐文到陈家，谢氏还请他到四牌楼梁饮和茶叶店收过租金。陈遐文问：“多少钞一个月呀？”谢氏说：“十七吊（钞）一个月。”在贫穷的陈遐文眼里，陈延年家的钱多得不得了。
陈乔年后来问祖母谢氏东北田产情况，谢氏说：“路太远，顾不上了。”忌讳说出丈夫陈昔凡破产的事。
陈昔凡败诉后，陈独秀心绪不宁，高君曼产期又近，陈独秀辞去都督府秘书，仍任安徽高等学校教务主任。陈独秀走后，柏文蔚请徐唯一任都督府秘书。