1498年5月30日，哥伦布开始他的第三次航海。
不过，这一次的情况相当凄惨，主动参加的人寥寥无几，后来还是靠政府的力量把一些犯人编列进去，才勉强凑足人数。
出航的那天，码头上冷冷清清，跟他凯旋回国时的热闹情景不可同日而语。因为哥伦布发现的新陆地，仅是在溪流里发现沙金，却没有大块的黄金，人们认为不值得去吃苦冒险。而且许多人受了谣言的影响，把哥伦布看做是冷酷无情、自私心很重的人，不敢跟随他。
哥伦布并未因此而沮丧，他一心要去发现黄金之国，并积极地建设新殖民地，以报答女王的知遇之恩。
哥伦布好不容易组织起6艘不大的帆船，船队从西班牙起航，向西进发了。哥伦布把六艘船分成两队，一队由他的弟弟巴索洛缪率领，直接驶往海地岛。他自己则带着3艘船，往西南方向驶去，准备去进行新的发现。
哥伦布第一次来到赤道无风带，这里海面平静，骄阳似火。尽管在海上，还是热得要死，不时有水手中暑倒下。即使在夜里，大家还是不停地出汗。
早晨火红的太阳刚从东方的地平线上升起，强烈的阳光照在皮肤上，就像火烧一样疼痛，水手们开始皮肤发红，后来又转黑，接着便开始脱皮。新长出的皮肤在灼热的阳光照射下，又开始发红、变黑、脱落。所有的船员，包括哥伦布在内，脸上、手上、身上，都是斑斑点点，像金钱豹一样，十分滑稽可笑。
风力极小，船队航行得极慢，有时简直像停止前进了一样，人们多么想有一场大雨啊！每当天空出现一小朵白云把太阳遮住时，水手们都对它欢呼起来，然而，这一小朵白云很快又飘走了，天空还是那么明晃晃地刺眼。
哥伦布的船队差不多有一个月就是这样在“火炉”中度过的。由于天气酷热，船上的淡水消耗得很快，哥伦布不得不采取措施，控制淡水的使用。中暑的人越来越多，有两名水手终于支持不住而死去了，哥伦布主持了简单的海葬仪式，用白布裹了尸体，抛入大海。
8月1日，哥伦布在西面看到了一片陆地，当船队慢慢地驶近时，发现这是一个很大的海湾。无数印第安人划着独木舟在海湾内航行；每人胸前都挂着一大块黄金，手腕上戴着珍珠。
这些印第安人仍然十分热情，告诉哥伦布他们，往北不远就是盛产珍珠的地方。友好的印第安人，毫无保留地将自己捕获的巨嘴鸟、电鳗鱼送给这些欧洲人。
巨嘴鸟身体不大，但那个坚硬角质的长嘴却有20公分长、8公分宽，而电鳗鱼又是一种特别鲜美的食品。这些动物，西班牙人从来也没有见过。
哥伦布为了弄清这个海湾的情况，使驾着小艇向海湾内驶去，在哥伦布面前立即出现了从来没有见过的情景，这个海湾里有很多巨大的旋涡，而且看到波涛汹涌的水流正向两个不同的方向奔去。
哥伦布在小艇上看着陆地上那些远处的高山，注视着这个海湾内那种奇特的水势，努力地思考着。
“淡的！上将大人，海水是淡的！”
一个水手惊呼起来。他划桨时，把海水溅在脸上，无意之中有了这个新奇的发现。
“是吗！”
哥伦布也感到十分惊奇，他打起一小桶海水来一尝，一点也不错，果然是淡水。
“淡水！淡水！”
“天哪，真的是淡水，这太奇怪了。”
水手们立刻欢呼起来。正当船上的淡水快要用完时，这个意外的发现使他们简直高兴得像疯狂了一样。
有两个水性特别好的水手，就从小艇上一头扎进海里，在海里洗着、笑着、尝着淡水的美味。
“再划过去看看！”哥伦布说道。
小艇越往前走，海水越好喝，而水势也越大，小艇不时地颠簸起来，他们不得不返回大船。
哥伦布的船队在这里加足了淡水，每个水手都痛痛快快地洗了个淡水澡，把那些积满盐霜的衣服也洗干净了。
哥伦布的船队又沿着这块陆地的海岸向北进发，途中经过一些岛屿，那里有很多印第安人出没在海浪里，这是他们在采集珍珠，后来就称这里为“珍珠海岸”。
哥伦布的船队继续北上，但哥伦布又病倒了，躺在吊床上昏迷不醒，又一次接近了死亡。重病中的哥伦布，脑子还是在一直思考着他久久没有解决的问题：海水是淡的！淡的！为什么？为什么……
哥伦布昏昏沉沉，有时完全失去知觉，有时又清醒过来，只要他的脑子稍能活动，他就在思考。海水为什么是淡的？为什么？
哥伦布在海湾考察的情景又一幕一幕地在眼前闪动，旋涡、向不同方向奔去的淡水。这些淡水是海洋里原来就有的吗？不可能。那是从什么地方来的呢？
“大河……对，大河！大陆！只有这样才能解释得通。”哥伦布在吊床上兴奋地大声叫喊起来。
医生吓了一跳，人们纷纷跑来。哥伦布轻声地说：“请哪一位把我的话记下来。”
“是，上将大人！”有人拿出了羊皮纸和鹅毛笔。
哥伦布沉思了片刻，缓缓地说：“海水是淡的，这一定是有一条很大很大的河流的水加入了这个海湾，而这条大河只能是从一片很宽广的陆地上流过！”
“这是在一个尚未被发现的新的大陆上形成的。我确信，这块陆地非常非常之大，而且在南方还有许多其他陆地。关于这些陆地，目前还没有其他欧洲人知道。”
哥伦布深深喘了一口气，接着说道：“海湾中的淡水、旋涡，向不同方向奔去的水流，就是这个结论的不容置疑的证据。”
说罢，哥伦布头往旁边一侧，不动了，医生赶快拿起他的手，试了试脉，又翻开他的上眼皮看了看，说道：“上帝保佑，上将大人还活着。”
哥伦布完全失去知觉地昏睡了两天，第三天醒来了，他又一次战胜了死亡。
哥伦布的推断完全正确，他们发现淡水的地方，正是南美洲大陆奥利诺科河河口，现在是委内瑞拉的东岸。而奥利诺科河正是从广阔的南美洲大陆向东流入大西洋。
哥伦布的船队沿着南美洲北部海岸航行了300多海里，这是欧洲人第一次到达南美洲大陆。
哥伦布的船队继续航行到哥伦比亚的达连湾，然后调头北上，向海地岛驶去。