建武六年（公元30年），陇西一带要算隗嚣为领袖了。确实名盛一时。嚣前曾附汉助击赤眉。曾经接受过汉大司徒邓禹代表光武帝给他的署爵，号为西洲大将军，专管凉州等地的一切事宜。到赤眉平定，隗嚣特遣使上书称颂功德。光武帝答书表示感谢。还记得有陈仓人叫吕鲔拥众数万，与公孙述联合入寇三辅。汉征西大将军冯异，且战且守，嚣还派遣了兵士帮助冯异击败吕鲔。冯异与隗嚣联合上书向朝廷报捷。光武帝都手书回报嚣，格外奖。这时候公孙述在蜀称帝，他想把隗嚣拿归他用，因也遣使授嚣为大司空扶安王。嚣因光武帝相待不薄，未便背汉，特将来使斩死，出兵防边。公孙述闻报大怒，也即日发兵击嚣。嚣连破述兵，述亦无可奈何，只好暂作绶图。也正在这个时候光武帝将原书寄嚣，意欲叫嚣会师同讨，嚣认为时机不成熟，不答应。光武帝怀疑隗嚣阴持两端。的确，嚣亦改变初衷，渐有异图，嚣有部将马援是嚣至天水收揽人才时招入并授为绥德将军参与谋他的人物。马援与公孙述少年时亲相认识。至是隗嚣满怀犹豫，联汉联蜀未能决定。所以特派马援前往蜀地了解和观察情况。结果回报说：“公孙述属井底蛙，未知远谋，妄自称大。但每与汉帝刘秀接倭自朝至暮，鹕是一位英明主子，与众不同且开心见诚。阔达多大略！”这时大中大夫来歙，也来到隗嚣旁劝他遣子入侍，嚣乃遣长子恂随歙前去，马援亦挚家偕往。同至洛阳，光武帝使恂为胡骑校尉封镌羌侯。惟马援自去屯田。
那隗嚣虽遣子入侍，不免心怀疑贰尝与部吏班彪谈及秦汉兴亡沿革。彪认为汉必复兴，嚣尚不以为然。彪见嚣固执对汉持疑便一走了之。还有河西五郡大将军窦融、凉州剌史郑兴，治书（官名）杜林，都因嚣反复无常不愿屈事，托疾或其他借口先后离去。惟当时有一个部将叫做王元，靠着三分臂力藐貌中原人，称嚣为大王，并鼓励他坚持下去事必有成。治书申屠刚又进言要他从汉，他又感到有理。过不了多久，他又感到事汉无味，还是依了王元的后策。于是再遣部吏去周游，使之进一步了解各方面的情况。并嘱到了汉境，佯作殷勤。谁知吏过关中，经征西大将军营前，竟为仇家所杀。于是谣言纷飞，说什么冯异的部将不服汉令，故杀嚣使，甚至还说冯异想造反。好在光武帝明鉴，知道冯异曾与己同受过粥麦饭至今不忘。故不仅不听外面的谣言，反而与冯异商量说：“隗嚣这个人心绪未定，反复无常。现在公孙述在蜀称帝，说不定今后必为朕患，现在就应着手考虑对他如何处置的问题。”冯异说：“两人分据西南非大力惩创，终难降服！”他又接着说：“臣虽不才，愿为国家效力！”光武帝听了冯异一番话，提出先派人再去抚嚣，看态度再定，冯异也同意。于是光武帝遣中郎将来歙贲，奉玺书前往谕隗嚣，令他即日发兵夹攻公孙述。可是隗嚣好多时不发言。歙问他愿否出兵，嚣仍不应。急得来歙不禁愤起说道：“接书不决，忽视背约，上叛君，下负子，忠信何在？恐不久定要灭族呢。”说得嚣作色起座，欲入室内，歙欲拔剑刺嚣。究竟卫士太多，无从下手，乃仗节出厅，嚣竟使牛邯追歙，用兵围住，竟图害歙。还是他将王遵谏阻，说是两国交锋不斩来使，加之嚣有一子在汉故纵歙使归。接着隗嚣便使王元领兵万骑出据陇坻，伐木塞道，阻住汉军前进。果然光武帝听得来歙返报情况，立刻发兵攻嚣，汉军那知隗嚣诡计，即匆匆赶路，期在速进。行近陇坻，见前途塞住木石，已觉惊心，但尚未见兵将，还想进去，好容易开通一路走了一程，费尽了许多气力，还是不能尽通，害得军不成伍，马不成群。忽然鼓角齐鸣，一彪军人从高地下持着长枪，大戟奔向汉军。汉军已是人困马倦，如何抵敌，没奈何，只好后退。那敌势很是凶猛，再加领兵主将就是隗嚣部下主战的王元。正锐气方张，满在一鼓荡平汉军，怎肯轻易放过。汉军叫苦连天，前队多被杀死，后队自相践踏，又伤毙了许多，汉将耿弇，盖延虽都能征善战，怎奈势不相敌，无法可施。也只好引兵出险，且战且退。王元紧追不舍，又来了隗嚣大队人马，漫山遍谷，汉军只恨脚短。嚣与元步步逼进，一点儿不肯放松，这时却恼动了汉捕虏将军马武，他激励勇士返身断后手持一干长戟，伺嚣兵冲杀过去。勇士一齐随上，一下子击毙敌军数百人，嚣兵不防有这场回马阵，倒吓得手忙脚乱，一齐退去。那隗嚣、王元也怕有失，鸣金收兵，汉军才得回长安。
光武帝令耿弇赶紧把人马转向漆邑；令祭遵的人马去汧城；令吴汉等保守长安。另遣冯异出屯构邑，各路奉令即行。冯异行至半路，有探马报称，嚣将行巡来攻构邑。冯异命令将士急进，竟得先入城。冯异再从城楼上观察敌情，当即击鼓扬旗，麾兵杀出。那行巡未极防备，当然着忙，部下越加惊乱，只好上马速奔，被冯异追杀一阵数十里，斩获无算，方才收兵回城。在此同时，祭遵在汧城亦得击败王元的兵马。汉军复振。北地诸豪长耿定等，惧闻风献表，背嚣降汉。这时马援在上林苑屯田也上书阙屯，要求来共同研究破嚣的计划。光武帝便召马援进见，并且发突骑五千带领前往。马援即来往于嚣将离间高峻、任禹等人。隗嚣才觉得势孤。当时又有个凉州牧窦融，他遣弟友贻书遣责隗嚣。隗嚣便驳斥书言。惹得窦融大怒，他召集五郡太守，部署兵马请为光武，光武帝赏赐珍物并修理融父坟墓，融当然感激，便毁去隗嚣所给的将军印绶领，令武威太守梁统刺死嚣使张玄，发兵攻入金城夺得牛马羊万头。隗嚣因汉军压境，河西失和更觉得孤独无助，不得已，遣使诣蜀称臣乞援，蜀方公孙述则封嚣为朔宁王遣兵赶来，隗嚣又闻汉将冯异，夺去安令上郡各城。三万人步骑又为祭遵所破。至建武八年（公元32年）春月，中郎将来歙奉命西征，进取略阳领精兵二千余人伐山开道。在抵略阳城下，守将叫做金梁，他无准备，等到城外鼓声大作，方才登台了望。脚尚未立定，头已下地。原来歙突为偷袭城池起见，途中并未声张，还是悄悄整备云梯、缘梯直上，可巧金梁跑上城来一刀劈去头颅。城中失去了主将或逃或降，来歙就这样占据了略阳城。有溃卒走报隗嚣，嚣大惊失色，总道哪有这么快呢？话音未落，有部将王元和行巡等诸将即请发令发兵，四面部署。嚣即照办，并自率大队数万人，围攻略阳。光武帝得到消息也是大喜。不过他已料隗嚣不服，会发大兵攻击，于是也追回吴汉等人，命令来歙独守略阳。这时嚣兵把一座略阳城团团围住，四面攻扑终不能下。公孙述亦遣李音、田弇前来助嚣亦不能克，好容易过了二三个月一座略阳城仍然无恙。惹得隗嚣发急，斩木筑堤，决水灌城。费尽无数计划，敌不过来歙固守！
但是光武帝闻知嚣兵团团围住略阳，尽管来歙固守牢靠，但时间一长，就要生出很多不利因素来，于是感到很是着急，意欲亲征。有光禄勋郭宪进谏，劝光武帝不要亲征，光武不从。行至漆邑诸将亦谏。累得光武帝也是费力。这时正好有马援赶到进见光武帝，与光武商量军情。马援劝大家不要着急，敌兵败在朝夕！次日早起，只见凉州牧窦触率领五郡太守，及羌虏小胝等番兵前来相会，共计得数骑万人，辎重五千余车，再合兵上陇，分道深入势如破竹。隗嚣闻报自知不能抵敌，便退保天水、略阳才得解围。这时又有大中大夫王遵自弃嚣归汉，后认汉确好便趁此又招降了隗嚣的牛邯。邯为嚣部下干将，一经归汉全体瓦解。约越一月，隗嚣将，有十三人，属县城有十六城，兵士十余万，已是望风趋附，行在乞降。隗嚣惶恐得不得了，拼命使王元赴蜀救援，自挚妻子，奔往西城，投依杨广。没过多久，汉将吴汉、岑彭探得杨广病死，城中失主，想并力攻城。当时又有嚣将叫做王捷的登城大呼，汉军听着，我等为嚣王守城，誓死无二，说着竟拔刀挥颈自刎而死。汉军见他无故自杀无非是激动人心，奋力拼博。于是汉将岑彭亦想出一计：分兵至奋水下流用土堵，经使水势涌入城中，守兵虽然惧水，但还不肯出降。此时又有城南山上鼓声四震，有一大队披甲勇士长驱驰下，吓得汉兵四散，其实蜀兵只有五千人马，由嚣将王元借来的蜀兵，他只擒到一个汉校尉温序，迫降嚣兵不肯，最后为汉死节！光武重葬之。汉兵引还独祭遵留守汧城，未几病殁。时已建武九年了（公元33年）隗嚣不愿再居西城，移居冀邑，粮响不济，累得嚣积劳成病，不久便是死去。部将王元、周崇等立嚣少子纯为王，后来隗纯与宾佐数十人，潜逃朔方至武威被地方官捕住杀死了事。
公孙述乘乱称帝身危短命
蜀地为公孙述所居，称王称帝自以为得意。可惜没有一天安宁，说是当了十二年王可没有一天不在危难中度过。
起初公孙述认为天下大乱，盗名窃字不可乘数。于是自认为机会到了，便妄引谶纪说是孔子作《春秋》尊周尚赤共得十二公，汉亦用赤帜自汉高至平帝加吕后称制也是十二代，历数已尽，姓人不能再兴。又引《录用法》中遗语诣：“废昌帝召公孙”尚有“括地象”云，“帝轩辕受命公孙氏握”，“西太守”，“乙卯金”。述曾任蜀鄱太守，故把西太守三字作为已证，且将乙字作轧字，讲解说水轧绳卯金，种种说话诱惑人心，再因掌中常刻“公孙帝”三字，诩作奇瑞。表示他应该做皇帝了，是天赐给的，任何人只有依附他，不能反对他。
当时汉光武帝就劝他认错，不能这样做，可是他不听，相反他还急速发兵东向，令田戎出据江陵，延岑出汉中定三辅，收降天水，陇西与汉争衡。这样光武帝也只好命国威大将军耿弇、虎牙大将军盖延等七军从陇道伐蜀，并遣使至隗嚣令他发兵相助，嚣不从，反发兵阻拦，导致汉丢了蜀不伐去战嚣，最后直至嚣彻底失败告终。
那公孙述仍欲大举攻汉，特使翼江王田戎，大司徒任满，南郡太守程冷率兵数万人下江关攻入巫峡、拔夷陵夷道二县，据住荆门、虎牙二山。横江架桥，并设关楼，弓水奇山，经营自固，差不多有进窥两湖，退挟山川的威势。汉大司马吴汉等尚屯兵长安。光武帝持使来歙监军马援为副，观察陇蜀情势，取示进止。光武帝乃诏令后刱备粮万斤，用驴四百头输运，至汧城准备作为西征的军用物资。到了秋高马肥，兵精粮足时特遣来歙为统帅，率同征西大将军冯异，建威大将军耿弇，虎牙大将军盖延，扬武将军马成，武威将军刘尚等共攻天水。冯异已与蜀将田弇、赵匡会战数十次，蜀兵伤亡过半。再加耿弇等率兵会集，士气百倍，大破蜀兵，阵斩田弇、赵匡。仅剩落门，高平两城依险拒守。冯异进攻落门，耿弇进攻高平第一城，越年未下。冯异且在军中竟至谢世。光武帝赐谥节侯，令异长子冯彰袭爵。且复议亲征西州。这时有执金吾寇恂谏光武帝不宜亲征，光武帝不以为然，驱车再进，直抵开城，方使寇恂招降高峻。峻轧由马援说服降汉，只是前时吴汉等败还长安，高峻复又归敌营，据住高平。今使寇恂招降，高峻派使往汉营议条件，汉营斩死来使反吓得高峻要命，忙开城出降。寇恂将高峻解往行直，幸得免诛。攻洛门的也使述将周宗、行巡、苟羊、赵恢都开门出降。
至建武十一年（公元35年）春，公孙述只是留有蜀地小范围的统治圈子。光武帝又遣大司马吴汉率同刘隆、臧宫、刘歆三将与征南大将军岑彭会师伐蜀。行至蜀兵要地江关，蜀兵居险固守，汉兵千方百计，利用水上有利条件进行各种形式的水上作战，一路顺风并进，所向无前，蜀兵见势大乱，溺死至数千人。蜀大司马任满措手不及，被汉将鲁奇一刀砍死，蜀南郡太守程泛下桥想逃，被刘隆跃登岸上手到擒来，只有蜀翼江王田戎飞马逃生。岑彭等驰入江关，禁止军中掳掠，沿途人民都奉献牛酒，迎劳岑彭的军队。彭辞还不肯接受，并面加慰瑜当地人民。百姓大悦开门欢迎，当下举刘隆为南郡太守，并录鲁奇首功，光武帝依彭议，命彭为益州牧。岑彭再继续进军江州，攻破丰曲，取得粮米分给各军。大司马吴汉攻克夷陵，还有牛郡将来歙虎牙大将军盖延等亦引兵入蜀，蜀中大震。
公孙述听得汉军大举伐蜀，吓得像热锅上的蚂蚁，整日里坐立不安！他慌忙授王元为大将军，叫他与领兵环安出拒河池。凑巧来歙、盖延两路杀到即与王元、环安两军接战大破蜀兵斩首数千。元与安狼狈窜回！歙等复捣破下辨城，麾军再进。至夜深时方才下营，但凭几假寐守待鸡鸣，不料双目蒙胧的时候，忽觉心中一阵奇痛，惊醒后用手抚胸，血流不止。连忙叫起帐后卫士请盖将军入营，盖延飞奔来至，见歙已遭毒手，禁不住泪下。歙瞪目止延道：“虎牙将军不必难过，今我为刺客所伤，无从报国。”并叫拿笔来写了几句托付语，已实忍不住苦痛，把笔掷开，抽刀出胸，大叫一声气绝身亡。光武帝闻报大惊，看书流涕，近赠来歙为征羌侯。予谥节侯，另俞扬武将军马成继歙后任。一面部署六军亲出征蜀，由洛阳进攻长安。公孙述闻得东驾亲征，紧赶将王元、延岑与吕鲔公孙恢等悉众出拒广汉，又遣他将侯丹率二万余人屯守黄石。