时任海军次官的山本五十六接受军人负伤纪念章。此时，山本五十六的联合舰队已在海面上巡航了近两个星期，至10月24日，山本实在按捺不住了，气势汹汹地通知瓜岛陆军：如果不立即夺取瓜岛机场，联合舰队将因燃料不足而马上撤退！
百武晴吉中将接到山本来电后慌了手脚，只得立即硬着头皮发动进攻，并夸下海口：“瓜岛机场于当天夜晚即可占领！”日军陆海双方并已计议妥当，一俟陆军占领瓜岛机场，立即发射绿、白、绿三颗信号弹。海军见到信号后，水面舰只马上出动，配合战斗。航空母舰“隼鹰”号负责在天亮后袭击瓜岛隆加湾的美军舰船。
10月24日，夜幕迅速吞噬了丛林、海洋和天空，第2师团的总攻击开始了。突然天空中乌云翻滚，雷电大作，大雨瓢泼而下。日兵冒雨爬出阴暗泥泞的树丛，狂呼乱叫地扑向美军阵地。一批又一批日本兵爬过同伴的尸体，发起了一次又一次的冲锋，美军几处阵地被日兵突破，丸山见状大喜，立即发出了已经攻占瓜岛机场的电报。可是，美军顽强地搜猎着突入阵地的日军，阵地周围展开了激烈的搏斗。在激战中竟出现了这样的镜头：整整一个纵队的日兵被平射炮火击中，全部士兵都血肉模糊地倒毙在地，尸体还保持着行军时的队列。最后，连狂热的第2师团的武士们也个个吓得目瞪口呆，溃败到丛林中隐蔽起来。无计可施的丸山只得又向百武发电：“攻占机场尚有困难。”
但是，一位执行侦察任务的日本飞行员在满天弹光中确信自己曾看到了绿、白、绿三颗信号弹，便于25日1时26分发出捷报。派驻瓜岛的联络官获电后兴高采烈地向山本报告：“我军已于24日23时占领了瓜岛机场！”情报一到，强大的炮击舰队立即出动了。不料半小时后，又火速送来第二份报告：“战斗仍在飞机场附近继续进行。”晨6时23分，联络官干脆来电：前两次报告撤销，瓜岛机场仍然在美军手中。山本一听，十分恼怒，不得不赶紧制止从海上炮击瓜岛的行动。庞大的日军舰队在瓜岛以北300海里处巡弋，静观战况发展。
25日下午，派驻瓜岛的联络官报告：“因为在复杂地形条件下，部队调动困难，昨夜的进攻又失败了。”山本闻讯，直气得两眼金星乱冒。
老奸巨猾的山本，此时已经嗅到一股恶战的腥风，清醒地意识到一场航空母舰之间的大战已不可避免。他那被层层阴云笼罩着的心房不由地微微紧缩起来。最使他烦恼的是：“美海军的航空母舰究竟在哪里？”
25日21时18分和22时40分，山本五十六两次向部属发出通报，告知百武中将计划于夜间再次向瓜岛机场猛攻，因此，美舰队很可能在所罗门群岛东北海域出现，联合舰队应于26日设法将其消灭。山本严令：无论天气和美机活动的情况如何，日机应该继续侦察和追踪，务必查明美舰的数量和类型。然后，山本五十六便和他的“大和”号在特鲁克泊锚地屏息观战，静候瓜岛速传佳音。
25日深夜，瓜岛上成群的日本兵钻出丛林，在丸山将军的指挥下，兵分两路，发动“最后的决死进攻”。他们轻率地冲入美军的火网，在美军猛烈的炮火中，日军再次在战场上丢下了2，500具尸体，丸山狼狈而逃。这在第2师团的战史上也是空前的惨败。至此，攻占瓜岛机场已彻底化为泡影。
瓜岛陆军噩耗尚未传来，海面上的日舰队又突然处在危急之中。
26日凌晨零点11分，一架美侦察机发回急电：“发现日本舰队，距离300海里，方位西北。”3小时后，这架美机又报告：“发现大型航空母舰1艘和其他类型军舰6艘，距离200海里，方位同前！”
日舰队首先被美侦察机发现了！
这一情报相当重要，它为美舰队实施先发制人的进攻提供了可能。但是这份价值很高的报告在发往圣埃斯皮里阻岛的美军第63特混编队司令部时被拖延，迟至5时12分才转发。远在努美阿的新任美军司令哈尔西一接到此电，迫不及待地发出指令：“进攻！进攻！再进攻！”
正在此时，南云也接到了日侦察机发来的紧急报告：“方向东南，距离200海里，发现美航空母舰1艘和其他类型军舰5艘。”
7时10分，65架日机吼叫着箭一般射向天空，向美舰队扑去。不久，近藤中将麾下的。隼鹰”号航空母舰也派出了29架舰载机，前往实施攻击。
日舰载机刚刚离舰，美第3侦察机组的轰炸机便飞临南云舰队上空。7时40分，斯特朗海军上尉和欧文驾机稳蔽地向轻型航空母舰“瑞凤”号袭来，“瑞凤”号迅速掉头规避，同时放出浓浓的烟幕掩护，仍有两枚500磅的炸弹准确地命中了“瑞凤”号，舰尾起火，飞行甲板也被炸开一个15米长的裂口。幸而“瑞凤”号上的飞机大多数已经出击，损失不甚严重，可是航空母舰已无力投入战斗了。至此，日军可以作战的航空母舰只剩下了3艘。
8时22分，从航空母舰“瑞鹤”号和“翔鹤”号上又起飞了24架轰炸机、20架鱼雷机前往攻击美舰！
美特混舰队发起空中攻击的时间比日军晚20分钟。7时30分，“大黄蜂”号上的15架轰炸机、6架鱼雷机、8架战斗机相继腾空；8时，“企业”号上的3架轰炸机、8架鱼雷机、8架战斗机也纷纷离舰；8时15分，“大黄蜂”号上又有9架轰炸机、9架鱼雷机、7架战斗机咆哮入空。三组机群顾不上编成战斗队形，匆忙踏上了进击日本航空母舰的征途。
7点50分，从“大黄蜂”号上第一批起飞的15架轰炸机和4架战斗机逼近了日本的。翔鹤”号航空母舰。尽管“零”式战斗机紧追不合，“无畏”式俯冲轰炸机还是不顾一切地开始俯冲，4颗1，000磅炸弹命中“翔鹤”号的飞行甲板，2颗命中舰尾部升降机附近。此时，舰长不得不下令掉转船头，撤出战斗。
此次轰炸，使“翔鹤”号在以后整整9个月内都无法参加战斗。
几乎就在美机攻击日舰队的同时，日本人也找到了美国航空母舰的准确位置，135架轰炸机和战斗机飞向目标。此时，担任“大黄蜂”号航空母舰空中战斗巡逻的38架美“野猫”式战斗机没有发挥应有的作用，它们空中巡逻的区域配置太近，一经发现日机，它们已开始俯冲。由于“企业”号恰好躲在一块厚厚的积雨云下方，不利于日机发起攻击，因此，“大黄蜂”号就首当其冲了。尽管“大黄蜂”号密集的防空火力一下子就击落了25架日机，但自己也多次中弹，仍是难逃厄运。1架日军舰载俯冲轰炸机在中弹后，实行自杀性攻击，笔直地撞到“大黄蜂”号的飞行甲板上，机上所带的2枚炸弹一起爆炸，使“大黄蜂”号舰面发出一团惊人的烈焰，灼热的大火一下子就吞没了这艘巨型航空母舰。“大黄蜂”号变成了一座燃烧的地狱，爆炸声此起彼伏，强大的气浪把舰面上的飞机掀翻到大海里。随后，2条鱼雷又钻进了这艘受伤的航空母舰机舱里爆炸，使“大黄蜂”号主机停车。不一会儿，“大黄蜂”号又遭到了日鱼雷机的攻击，一下子就中了8条鱼雷。庞大的“大黄蜂”号虽已是千疮百孔，仍倔强地不肯入水，直到傍晚时分，赶到的日本舰只又加射了4条鱼雷，这艘美军主力航空母舰才沉人大海。
这时海风已把天空中的热带雨云吹散，“企业”号航空母舰也就暴露在晴天之下，它的好运气也随之烟消云散。就在“大黄蜂”号遇难不一会儿，24架日军轰炸机又扑向“企业”号，厄运降临到了“企业”号头上。由于“企业”号防空火力较强，所以日机只击中了2颗炸弹，但包括“南达科他”号在内的几艘警戒舰却受到重创。不一会儿，又有18架日鱼雷攻击机冲破美机拦截，低空向“企业”号逼近，真是一次前赴后继的殊死攻击：1架在距海面50米的空中中弹爆炸，另1架马上跟进，就这样先后5架飞机相继中弹坠毁。剩下的12架分成2队，从“企业”号的两舷开始投放鱼雷，但大部被躲过，只命中1条鱼雷。此时，双方战机仍处于混战状态，但日机明显占据优势，身受重伤的“企业”号见势不妙，赶紧趁混乱逃出了战场。
圣克鲁斯大海战是太平洋战争开战11个月来，日美双方自珊瑚海大海战、中途岛大海战、东所罗门大海战之后，第四次航空母舰之间大规模的海空厮杀。海战结果，目击沉击伤美航空母舰各1艘，击沉美驱逐舰2艘、轻伤美战列舰、巡洋舰和驱逐舰各1艘以及击毁美机74架；日军2艘航空母舰、1艘巡洋舰遭重创，并损失飞机近100架。尤其日军损失了近百名训练有素，实战经验丰富的飞行员，这对日本联合舰队来说是一个无法弥补的损失。正是由于这一原因，南云忠一在此战后被山本五十六解除了职务。
圣克鲁斯大海战是日美双方在战略相持阶段中进行的又一次航空母舰之间的大搏斗。纵观海战全局，日本人在圣克鲁斯大海战中所取得的战术上的胜利，是他们在整个太平洋海战中取得的最后一次可以称道的胜利。但是经此一战，大本营精心制定的陆海联合进攻并占领瓜岛的计划还是流产了，山本五十六妄图通过一次大海战彻底击溃美舰队的梦想也破灭了。激战中，日方损失了较大的航空兵力。鉴于日本生产能力有限，损失迟迟得不到应有的补充，因而难以迅速恢复元气。而美国能够很快地培训飞行员，在生产飞机方面也已经大大地超过了日本，从而造成美国的空中优势。因此，从战路角度上看，圣克鲁斯海战更有利于美方。