此时巧合的事情发生了，和弗莱彻将军收到的情报一样，就在高桥少佐率队离舰不久，高木将军又收到侦察机发来的报告“敌情有误！美航空母舰的真正位置在我舰队以东180海里处。”
但是，已经来不及了，高木将军也只好将错就错了。当高桥率领的庞大机群根据第一次报告的方向和方位到达预定海域时，只是发现了由“尼奥索”号大型油轮和“西姆思”号驱逐舰组成的一支船队，哪里有航空母舰的影子啊！由于没找到美航空母舰而火气冲天的日本飞行员，把一肚子气全撒在倒霉的“尼奥索”号身上。只见24架俯冲轰炸机分3批对油轮实施连续俯冲投弹，紧接着，12架“九七”式鱼雷攻击机又上阵攻击。在这种超饱合攻击下，不一会儿，油船连中9枚炸弹和5条鱼雷。很快，这艘外号叫“胖贵妇”的美国最先进的巨型油轮就撅起了大屁股，渐渐地消失在波涛海浪之中了。
与“尼奥索”号相距1海里左右，担任护航任务的“西姆思”号，也同时遭到了12架“九九”式俯冲轰炸机和12架“九七”式鱼雷攻击机的轮番攻击。瞬间就被命中5颗炸弹和3条鱼雷，几乎就在“尼奥索”号沉没的同一时刻，“西姆思”号也沉入了大海。
另外，在双方的这场激战中，还有一个小小的插曲。当时，高木将军正在1艘重型巡洋舰上，他决心重整旗鼓，争取与美航空母舰一决雌雄。他用信号询问“瑞鹤”号航空母舰上的原中一海军少将：“你是否能发动夜间空袭？”原中一发回信号说：“没问题！”
接近黄昏的时候，原中一海军少将精心挑选了27名受过夜战训练的飞行员，用27架轰炸机和鱼雷攻击机组成了一把空中攻击尖刀，向美特混舰队的所在海域猛然刺去……
此时，海面上狂风大作，乌云蔽空，能见度低得几乎什么也看不见，给日机搜索带来了极大的困难。结果日机不但没能找到美航空母舰，反而与美“列克星敦”号上的“野猫”式战斗巡逻机遭遇。于是，经过一场惨烈的空中大厮杀，双方战机在夜幕中升腾、翻飞、追击、开火，刹那间就有8架“九七”式鱼雷攻击机和l架“九九”式俯冲轰炸机被打得凌空开花，剩下的日机不敢恋战，赶紧落荒而逃。
此时，天已完全黑了下来，辽阔的南太平洋被笼罩在一片漆黑的夜色之中。突然，美“列克星敦”号航母上的信号观察员吃惊地发现，有一批数目不小的飞机正准备降落，而且领机已朝着“列克星敦”号开始进入降落航线，这使美国人大惑不解。由于这些准备降落的飞机突然打开了航标灯，这可不是美机的着舰原则，于是一下子看出了破绽——原来这些准备在美舰降落的飞机，是从刚刚结束的空战中仓惶逃走的那批受过夜战训练的日本飞机，由于在匆忙之中认错了“家”，发出只有日本人才懂的请求降落信号，所以一下子就露了馅。当第一架飞机放下降落钩朝甲板上飞过来时，万万没想到迎接它的却是一顿猛烈的炮火，当即被拦腰击中，打落水中。
飞在前面的日机在这突如其来的打击下纷纷坠海，其他日机顿感苗头不对，方才如梦初醒般地逃之夭夭。结果，只有6架运气好的飞机带着遍体伤痕飞回了日军的母舰。
互中狠招
初战失利，高木将军决定暂且向北撤退。数小时后，高木经过一番整顿又派出了27架侦察机进行搜索。历史上的第一次航空母舰对航空母舰的大海战眼看就要爆发了。这时双方的兵力为：弗莱彻有122架飞机，并配有雷达，但他的航空母舰配合作战才不到1周，相互之间的协同性还比较生疏；高木有121架飞机，比弗莱彻少l架，没有雷达，但他的航空母舰特混舰队作为一个分舰队作战却已有半年以上，可说是久经沙场的“老手”了。战力对比双方基本上是旗鼓相当、棋逢对手。
日军土兵尸横瓜岛滩头。5月8日凌晨，朝霞映红了天空，美丽的珊瑚海被镀上了一层金黄色。此时，美日两支特混舰队相距约175海里。8时15分，弗莱彻的一名侦察机飞行员发现了高桥舰队，他在高桥舰队上空盘旋，数清了舰只数目，然后用无线电发回弗莱彻将军盼望已久的信号：“2艘航空母舰，4般重型巡洋舰，多艘驱逐舰，航向120°，时速20海里。方位北东175海里。”
几乎就在同时，美国舰队也没能逃脱日本侦察机的眼睛。美国人发现日舰队后仅2分钟，高木派出的侦察机也发回了高木将军所期待的紧急情报：“发现2艘航空母舰，1艘战列舰，方位205°，距离235海里！”
“第3中队，起飞！”
“嘭”地一声，“约克城”号上的蒸气弹射器将第1架支援巡逻机群的鱼雷攻击机弹上天空。81架飞机分成5个编队，风驰电掣般地扑向高木舰队。
日本舰队也不怠慢，一架接一架的飞机离开甲板，升上天空。飞行甲板上的地勤人员累得满头大汗，终于将由70架飞机组成的第1攻击波的机群送上了天，向美舰队扑来。
于是，双方舰队互不照面，只是凭借无线电指挥各自的飞机，向对方发起了攻击。
一场美日双方势均力敌的海军航空兵之战打响了，珊瑚海海空战终于爆发了。
隆隆的飞机马达声在风口浪尖上轰鸣。10点22分，飞在最前面的从“约克城”号上起飞的美机群首先发现了日本航空母舰编队。这时，“翔鹤”号和“瑞鹤”号已疏散开来，相距大约8至10海里，各有重型巡洋舰2艘及驱逐舰3艘护卫。
当日舰队发现来袭的美机时，狡猾的“瑞鹤”号赶紧抽身向有雷雨的海域躲避，结果利用暴风雨的遮掩逃脱了美机的攻击。而“翔鹤”号则转向东方的逆风航向，准备让自己的“零”式护航机起飞应战，不料却正好成了美机集中轰炸的“目标靶子”。
第5鱼雷攻击队的鱼雷攻击机和俯冲轰炸机在泰勒海军少校的指挥下，向“翔鹤”号猛扑而来。23架“无畏”式俯冲轰炸机首先进行俯冲轰炸，一颗航弹正中“翔鹤”号的舰首位置，引起了熊熊大火，一直蔓延到飞行甲板。接着，9架“掠夺者”式鱼雷攻击机又冒着猛烈的高射炮火，在1，200米的高度纷纷发射鱼雷。但由于美军的鱼雷速度太慢，仅有1条鱼雷撞上“翔鹤”号，又因引信失效而未爆炸。
由于气候恶劣，再加上在接近日航空母舰舰队时遭到担任警戒的“零”式战斗机的拦截，从“列克星敦”号航空母舰上起飞的俯冲轰炸机、鱼雷攻击机和“野猫”式战斗机，在飞向目标海域时相互失散了，仅有奥尔特海军少校带领的6架俯冲轰炸机、布雷特的11架鱼雷攻击机和8架“野猫”战斗机合兵一处，到达了预定海域，并发现了正在冒烟的“翔鹤”号航空母舰。6架俯冲轰炸机马上冲上前去发起攻击，一下子就命中2枚炸弹。紧接着，11架鱼雷机又从1，800米高空盘旋而下，飞至“翔鹤”号的正前方进行鱼雷攻击。“翔鹤”号见势不妙，赶紧右转舵，美机紧追不合，11架鱼雷攻击机几乎在同时发射了鱼雷。据美方飞行员报告说，有5条鱼雷直接命中目标。但实际上却没有1条鱼雷命中“翔鹤”号。
就这样，“翔鹤”号因连续遭到2次攻击、被命中3枚炸弹，伤势严重，只得带伤返航，在归国途中还差一点再次遇险。
几乎就在美机对“翔鹤”号攻击的同时，从“瑞鹤”号和“翔鹤”号上起飞的70架俯冲轰炸机和鱼雷攻击机，也气势汹汹地抵达美特混舰队上空。
早在10时左右，“列克星敦”号航母上的雷达就发现了日机正从东北方向大约70海里处袭来。可是由于大多数战斗机已随机群前往攻击日军航空母舰，在自己的航空母舰上空只剩下8架“野猫”式战斗机，而且油量也严重不足，根本无法前进迎击日机。“约克城”号和“列克星敦”号只有赶紧转舵，迎风放出舰上剩下的16架战斗机保驾护航。“列克星敦”号的舰长谢尔曼少将在舰桥上提心吊胆地来回走动，心里很清楚，眼下双方的局势就犹如拳击场上的两名拳击手同时出拳，说不定谁先被对方打趴下。
11时正，只见日机从东北方向顺风背日向美舰猛扑过来。日鱼雷机以超低空的飞行方式进入，从两舷进行多方向的攻击，并在800米的距离内实施鱼雷攻击。“列克星敦”号虽经多次规避，也无济于事。据谢尔曼船长说：“第1批鱼雷在舰尾旁飞过去了，我赶快转舵迎着第2群飞机航行，但是这个机群从两舷投雷，这样我们就很难对付了……我清楚地看见有2条鱼雷从左舷袭来，但我没有任何办法躲避。”
11时10分左右，1条鱼雷命中“列克星敦”号的左舷前部，剧烈的爆炸使巨舰即刻喷出了一股夹带着海水的巨大火舌。紧接着，日轰炸机又从“列克星敦”号的正前方实施了俯冲轰炸，2枚重磅炸弹直接命中目标。此时，“列克星敦”号已经有6处燃起大火，危在旦夕了。突然，又1颗重磅炸弹把它的航空汽油加油管线炸毁，从油管里冒出的汽油被引爆点燃，发生了一连串惊天动地的大爆炸，很快“列克星敦”号就被烈火吞没了。整个巨舰真恰似一座正在喷发的活火山，烈火越烧越旺！最后，谢尔曼舰长不得不下令弃船，3，000多名官兵大多得救。
后来，为了防止失去航行能力的“列克星敦”号落入日军之手，尼米兹只好下令由驱逐舰“菲尔皮斯”号担当“送葬人”的角色，向正在熊熊燃烧的“列克星敦”号航空母舰的船壳发射了4条鱼雷，将其击沉。
当尼米兹将军得到“列克星敦”号已经沉没的消息时，实在忍受不了这样的打击，掉下了几滴伤心的眼泪。后来，当值班参谋向他报告说：据日军广播电台说，负伤的日军航空母舰“翔鹤”号，正以16节的航速向北逃窜，预计5月17日返回日本本土时，复仇心切的尼米兹立即命令道：“马上派潜艇去追，只要发现目标，就把它彻底击沉！”
日本工人正在装配飞机螺旋桨。可是，在浩瀚无际的西南太平洋上，一艘航空母舰就好似沧海一粟，尽管尼米兹派出的几艘潜艇燃料都快耗光了，还是没能找到“翔鹤”号，最后不得不悻悻返航。
在双方的这场海空大搏杀中，“约克城”号自然也不能幸免。该舰在日军飞机的猛烈攻击下，被1颗重磅炸弹穿透甲板，在下面的储藏室里爆炸，引起了大火，破坏相当严重，很快就失去战斗力退出了战场。
然而，就在尼米兹将军感到实在难以支持的时候，高木舰队也已成了强弩之末。几乎就在当天下午的同一时间，两位高级指挥官发出了同样的命令：“舰队立即撤离，飞机返航！”
就这样，珊瑚海海空战结束了！
参战双方的主要损失情况如下：
日本损失轻型航空母舰和驱逐舰各1艘、飞机77架，另外，“翔鹤”号航空母舰受重伤，失去了参加一个月后中途岛大海战的能力；美国损失航空母舰和驱逐舰各1艘，1艘航空母舰受伤，损失飞机66架。
自古战争都是一胜一负，可珊瑚海海空战却可说是两败俱伤！高木错误地认为炸沉了2艘美军航空母舰，却没有力量继续向莫尔兹比港推进尼米兹则认为日军南下的势头已受到遏制，而自己的损失也很惨重，尤其是那个深受海军官兵们珍爱的“列克斯夫人”（美国水兵们对于“列克星敦”号的美称）已经香销玉殒，也不得不暂时告退。
但珊瑚海大战带来的影响却是深远的。它是日军自发动太平洋战争以来首次受挫，夺取莫尔兹比港口的计划也被迫推迟。珊瑚海海空战还是太平洋战争进入战略相持的一个显著标志，美国海战史专家莫里森这样评价说，“珊瑚海海空战在太平洋作战史上谱写了新的更加光辉的篇章”。