对于庄襄王的死，众说纷纭，有人说得病，有人说为吕不韦所害。不管死因如何，事实上他一死，吕不韦在秦国的地位就又发生了变化。
公元前247年农历五月的一天，秦王政登基，他当时才十三岁，是个尚未成年的孩子。在威严的典礼过程中，丞相吕不韦始终伴其左右，指示他该如何动作。赢政继位后，吕不韦除了丞相、文信侯外，又加封了一个特殊封号——“仲父”。当然十三岁的孩子想不出如此封号，这完全是吕不韦自己出的意思。从此，吕不韦就坐到章台宫大殿秦王御座的右侧，开始处理朝政。从秦王政即位的公元前246年，到公元前237年，都是吕不韦在秦国掌权的时代。
秦王政即位之初，当务之急仍然是取得对东方诸国的胜利。兼并的主要对象仍是韩、魏等国，而与楚国一直没有发生过大的战争。
公元前241年，楚、赵、魏、燕、韩五国又一次联合，推楚王为纵长，联合攻秦，可这一次遭到秦军反击，而且吕不韦对各国采用打击和分化两手策略，使五国联军立即瓦解。同时也激起了秦对楚的仇恨，楚考烈王不免将怨恨转到春申君黄歇身上。春申君为了讨好楚王，就多方搜罗美人给楚王淫乐。可是楚王妃嫔众多，却多年无子，春申君送入宫中无数美女，就是没有后宫产子的喜讯传出，急得春申君一筹莫展。
可是有一天，李园求见，随后又将妹妹献给春申君，不久李园妹怀了身孕，一次趁兴向春申君提出“保证能长久宠于国君”的计策，要春申君将怀孕的自己送给楚王。一年后，李园妹果然为楚王生下一子，突然得子的楚王立即封她为后，立了太子。从此李园在楚王面前的受宠程度立刻超过了春申君。李园因利用春申君而在楚国得势，而惟一知其底细的便是春申君，所以他时刻准备暗杀春申君。楚考烈王死后，李园成功地除掉了春申君，直接控制了楚国政权。李园的阴谋与吕不韦的投机不谋而合，而李园本身就是来自吕不韦投机成功的赵国邯郸。
吕不韦当政时，秦国经济、文化的长足进步，为其施展政治才能提供了客观条件。然而在国内取得稳定发展，在国外夺得不断胜利的战争，另外一个主要原因是吕不韦重视人才。
吕不韦登上秦国丞相之位虽晚，但绝不是一般暴发的政客嫉贤妒能的通病，他对元老重臣甚为器重。老将中突出的便是蒙骜，这位老将在吕不韦执政的十余年中，不居功自傲，继续带兵为秦国争城夺池，虽已年迈但威风不减当年。对旧臣不存戒心，对元老毫无成见，是吕不韦取得成功的原因之一。
吕不韦用人不拘一格，最有名的是小甘罗，他十二岁就能承担出使之重任。小甘罗首先帮助吕不韦劝服张唐出使燕国，而后又单独出使赵国，让赵国心甘情愿地割五城给了秦国。
李斯像早在吕不韦在入秦之前，各国诸侯都大力招揽人才，供养“食客”，其中最着名的要数“四公子”，即齐国的孟尝君、赵国的平原君、魏国的信陵君、楚国的春申君。而吕不韦是秦国历史上第一个认识到“士”的重要性的，从而大规模招揽宾客，打开国门大批养“士”的政治家。
吕不韦任相国之初，就在相府内建造了数以千计的广舍，聘有众多名厨，在城都和城墙上挂起告示，欢迎各方士人来相府做客。因吕不韦本人并非秦人，却官至秦国相，对追求功名的人士，极具诱惑力。其次，吕不韦权势之大，养士之举当然不会遭人反对和嫉恨。此外，秦国在军事上节节胜利，统一六国那是早晚的事情。因此吕不韦告示一出，有识之士纷纷奔向丞相府里来，很快，吕不韦门下的“食客”就达三千人。其中有着名的司马空和李斯。
但凡当王的人，大多都有两个想法：或长命百岁，永远做王，或留名青史，让后世人永远记住自己。而吕不韦是无冕之王，只好退而求其次。不久他就找到了留名的好方法。他门下有三千宾客，不产生实际效益，是商人绝对不允许的。于是他把门客召集在一起，让他们编着一本《吕氏春秋》，为他留芳百世树“碑”。书不但要保持各派学者的观点和风格，而且又要编在一起，成为一部完整的作品，这的确是个难题，但经过一番研究考虑，终于得到圆满解决。这部书形式上统一，内容则多样，开创了杂家体例之首。
为了提高作品质量，防止抄袭现成之作，吕不韦又想出一招。公元前239年的一天早上，成阳城较以往日热闹得多，人们纷纷赶往市区，并且七嘴八舌议论着。原来咸阳城门上挂着《吕氏春秋》的书稿，旁边放有一大堆钱，告示宣布：如有人能对《吕氏春秋》改动一字者，将“千金”拿走。可是随着时间一天天过去，好奇的市民越来越少，站在城门前阅读《吕氏春秋》的人也逐渐散去，最终没有一人将“千金”取走。其实，并非书中不可改动一字，而是人们不敢改动，害怕招来杀身之祸，告示只不过是吕不韦吹嘘的一种手段罢了。
公元前239年，秦王政二十一岁了，只要经过加冠礼，他就可以亲政了。
而在亲政之前，朝廷的一切大权都掌握在吕不韦手中，赢政只是一个傀儡皇帝。每到上朝处理政事，只能听丞相安排。
在秦王政年幼时，吕不韦每次处理完朝政之后，就会去后宫与太后厮守，太后本来是邯郸姬，是吕不韦的老情人，她风流成性，肆无忌惮。可是作为丞相的吕不韦为了避嫌，而且因为一心应付政务，因而开始冷淡太后。为了摆脱淫妇的纠缠，吕不韦只得给太后物色了一位名叫嫪毐的壮汉来顶替自己，把嫪毐以假“宦官”的身份安排在甘泉宫，日夜陪太后恣意淫乐。
不久，得了长信侯封号的嫪毐，爵位、食邑的待遇及地位完全可以与吕不韦相抗衡了。嫪毐陪伴在太后身边，势力一天天壮大，在秦国大有超过吕不韦之势。出身于市井无赖的嫪毐，虽没有政治上的野心，但除了取悦太后的房中之术外，本无任何才能。修正他靠太后庇护暴发，建秦始皇像立私党，其劣根性是无法改掉的。与太后欢乐之后，就在宫外为非作歹，惹得满朝上下极力不满。随着羽翼的不断丰满，他也想谋权夺位，而且与太后生有一个儿子，密养在深宫中。但他也预感到自身的危机，一方面与吕氏集团对立已趋于白热化，更重要的是，秦王政已二十一岁，可以亲政了。若不能在秦王亲政之前控制局势，不仅要败在吕不韦手下，而且有被秦王铲除的危险。
嫪毐、太后、吕不韦、秦王政时刻都在紧张筹划着个人的事，顾不得前线的胜负，一场生死存亡、你死我活的斗争即将公开进行。
公元前238年，当秦王政在雍城举行加冠典礼时，嫪毐知道自己与太后的秽行及叛乱的计谋已被发现，于是趁成阳城空虚发动叛乱，利用太后的玉玺调兵。可是秦王政早已有准备，嫪毐的叛军还没出成阳，就遇到了由雍城赶来的秦军。一群市井无赖很快就被打得落花流水。嫪毐被车裂于东门之外，并被灭了九族。太后则被减了俸禄，收回玺印，软禁在最远的雍宫械阳宫中。
公元前237年，在嫪毐叛乱势力被镇压下去之后，吕不韦集团的势力尚未被触动之际，秦国又发现了奸细。秦国一直未发觉韩国派来的水工郑国愿是来执行“疲秦”计划的。郑国入秦修水渠，乃是韩国借修渠企图拖垮秦国的经济。于是秦王发出“逐客令”，下令限期将秦国内所有外来宾客驱逐出境。
当时李斯力劝秦王，上奏了一篇《谏逐客书》，指出逐客的危险性，后被秦王政接受而撤销“逐客令”。
公元前237年农历十月，秦王政下令：免去吕不韦国相之职。到后来，齐人茅焦劝说秦王到雍宫中将太后接回咸阳，而将吕不韦遣发到河南的封地去了。
吕不韦在河南封地时，并未韬光养晦，而是广交宾客，各国诸侯使者络绎不绝，去拜访他。秦王政害怕他叛乱，便把他发配到蜀地，并写信斥责他。受到威胁的吕不韦害怕被杀，于是饮鸩自杀了。