明代后期，屯田坏于豪强的兼并，代之而起的是愈演愈烈的庄田。庄田主强取豪夺，加之田赋与田租的剥削，农民苦不堪言。中枢腐化，宦官得势。地方乡绅横暴，吏治腐化，农民直接遭受摧残，失业农民遍地皆是。
正德年间，陇南各县地震颇繁，鼓鸣如雷。又遇大旱、水灾，民饥一时。正德六年（1511），四川农民起义军兰廷瑞趁虚而入，攻破徽州、成县。正德七年，四川农民起义军攻江油、昭化，烽火连境。李璋急驰至徽州，分兵五营，列戍白水江镇，首尾联络，又多设疑兵于要险之地，起义军至而复退。之后又攻破成县，杀伤甚多，烧城房舍，独存大成殿。围攻岷州，礼店所百户徐宁参加剿征，于岷州四条岭被起义军包围，战死。这是明代农民起义的先声。
万历年间，陇南地震成灾。四十三年，阶州先地震，后大旱。四十四年，阶州冰雹成灾，猛水入城。六月十九日地震，二十五日又震。九月一日连震3次。崇祯五年（1632）三月清明，西和大风，昏暗不见物，屋瓦皆飞，自午至晚始息。崇祯六年十月十三日夜，成县地震。十二月十五日，又震。十一月，西和地震。城墙大段崩塌，房舍倾倒，压死三十多人。是年，文县大旱，西和雹灾。冰雹大如鸡蛋，自盐官至石堡禾苗全毁，岁大饥。成县地震，连数日不止。阶州及文县蝗灾严重，大饥。冬，阶州及文县大地震，山崩，坏屋伤人无数。文县斗米值银七钱。崇祯十三年（1640），西和大饥荒，居民流亡甚多。阶州、徽州、文县、成县大饥荒，百姓死亡无数。阶州城西门外掘万人坑，人相食。文县死亡十之八九。成县人口流亡大半。连年地震和水旱灾害，农民妻离子散，无以为食，逼上绝境，导致了陇南的农民起义。
天启初，文县寨军张休、胡林等率众哗变，被诛杀。
天启四年（1626），礼县包大王反，宕昌土司马国安率所部会同岷州卫官兵镇压，交战于潘家坝，官兵大捷。
崇祯元年（1628），阶州驻军兵卒周大旺等发动兵变，与陕北白水农民起义军王二、府谷王嘉胤、汉南大梁王相呼应，三边饥民亦应之，揭开明末农民大起义的序幕。十月，汉南起义军四万余人自咸阳、两当抵略阳，与两地暴动者3000余人入略阳，逼汉中。官兵追至宁羌、阶州，后复还略阳抵抗，起义军执关南道中军王道成，见官军追得急迫，遂放弃会合计划。二年，都督佥事贺虎臣捕诛阶州叛兵头领周大旺等。阶州起义以失败告终。
李自成、张献忠为明末农民起义的领导者。李自成攻黄河流域，以陕西为归宿地；张献忠攻长江流域，以四川为归宿地。崇祯八年（1635），李自成等部大会于荣阳，议决进取西路。后，李自成部进攻陇南，陇南成为他们重要的活动范围。
崇祯六年（16330）五月，农民起义军过天星、混天星等攻占成县，官兵洪军门、杨总兵统兵至，起义军离去。
七年（1634），起义军进入陇东、陇南一带，人数已达50万之众。四月，起义军一支攻克两当、凤县，三边总督洪承畴追至成县。起义军由秦入蜀，分为二，一向汉中，一走宝鸡。另一支起义军一斗谷、老回回、蝎子块等由秦州入长道，趋汉中。起义军攻占两当，知县杜世荐弃城先遁，下台讯。八月，农民起义军毁两当城，杀知县车胤贤。继任知县徐文献率士民于城西山堡筑数屋以居。四月，农民起义军攻毁文县。五月初三日，起义军至临江，守备张外勋拆桥拒之，起义军渡上游，张外勋战死。七月，起义军至成县，署官秦州经历张应举被杀，并执典史孙如球。李自成以当地民张氏女为妃，驻北石碑、张旗两寨。越八日，移驻泥阳，后仍过县城往西和、礼县。十月，起义军复由秦州、礼县突至。
八年（1635），李自成再次进入甘肃，六月，摇天动部攻陷西和，知县耿桂芳战死。
九年（1636）腊月初六，起义军至阶州，用兵神速，莫能御风。“二更初，潜至城下”，乘其不备，攻破城。州署廨尽烧毁。李自成驻城隍庙。士兵久战疲惫，患眼疾者甚多。李自成亲书“立见报施”匾额一幅，悬于城隍庙门上，祈祷城隍免灾消疾。
七月，起义军攻陷成县。秋，又至成县。是月，起义军至阶州、徽州，复入汧陇，攻凤翔。
九年（1636），高迎祥在陕西周至被俘，送京所害。李自成代迎祥为闯王，回师甘肃，至阶、成、徽、两诸地，杀两当知县王鼎铉。
十年（1637）春，李自成部将混天星、过天星等踞洮、岷、阶、文深谷间。总督洪承畴遣副总兵曹变蛟等合击，四月十五日入山，与起义军在阶州郭家坝遭遇，大雨，激战，官兵粮尽撤回。九月，起义军攻陷阶州，毁阶州城。曹变蛟与总兵左光先并停职。不久，曹变蛟复为临洮总兵官。起义军复由阶、成出西和、礼县，一部仍在徽、成、两当、凤州间。此年五月，李自成率所部经陇南入蜀。
十一年（1638）正月，起义军数十万自阶州入文县。经文县城过者七日七夜不绝。文县无乡不到。攻陷镇羌等12寨。防守镇抚张世勋战死。三月十一日又攻旧城，西面官军围守十余日而解围。
十二年（1639），李自成被官兵围困在巴西鱼腹诸山中，几乎绝望自尽。义将多出降。一些忠贞腹将杀妻子誓从自成，重振军势，广赈饥民，饥民从军者数万。又以“迎闯王，不纳粮”为儿歌广为唱和，从军者日众。起义军复出，入陇南。
十三年（1640），李自成由蜀入秦，复入阶州，阶州参将柳应时惮朝廷压力，又邀功心切，令民强壮者皆守城，昼夜巡督，顽守多日，城未克。遂自白龙江南岸西行走松潘草地，出洮州，又为官兵曹变蛟部所阻，走西和、礼县。李自成为避官兵，复谋入蜀，为副将马科、贺人龙所拒，与官兵大战二十七日，乃走汉中。起义军过天星、混天星部从徽州趋凤翔。
十五年（1642），李自成联络张献忠未果，入武都、天水活动，年底入河南，提出“均田免粮”口号，势力大振。
十六年（1643），李自成派刘宗敏、贺锦等人率4路军西征，入陇南。
十七年（1644），李自成在西安建立大顺政权，东渡黄河推翻明王朝，崇祯皇帝自缢于煤山。后因吴三桂引清兵入关而告失败。
陇南是李自成纵横疆场、回旋往复的重要战场。受挫时，又是李自成左冲右杀、力图复兴的重要后防，陇南为李自成起义军的发展壮大作出重要贡献。
礼县永兴乡有龙槐，树围三四米，绿荫冠盖，树下有碑。崇祯十一年春，洪承畴追击李自成军至礼县，李自成军被逼自洮州入番地。后复出走礼县、西和，邑令彭应程守御之。李自成军退走。彭应程守城有功，在龙槐树下题诗立碑，以壮其怀。诗名《和龙槐树》：
苍虬幻出老龙槐，掣电奔风驱五雷。幽谷养成鳞角栀，千秋阴雨普埏垓。
据说这里原有古槐一株，一次雷鸣闪电，使老槐树化为灰烬。根部又出一幼槐，很快长成大树，人们因此而称其为“龙槐”。明万历年间，礼县知县郭玉衡立《龙槐诗碑》，借物言志，表达自己宏志未展心绪。崇祯间的《和龙槐树碑》是前诗的和诗。万历年间郭氏诗碑曰：
杯洒斜阳双古槐，垂垂龙腹蕴风雷。中怜寂寞空山里，阴雨何年遍九垓。