在确凿的证据下，彼得不徇父子之情，而是履行“王子犯法，与庶民同罪”的原则。彼得下达命令，公开审判阿列克谢，由各界代表组成的法庭来决定皇太子的命运。彼得命令审判阿列克谢，就象审判普通的臣民一样，并号召公正地审判。1718年6月，由各界代表组成的特别法庭，终于宣判了阿列克谢的死刑。在听到自己被宣判死刑的消息后，阿列克谢精神全部崩溃。6月26日，阿列克谢未等到刽子手前来执行他的死刑，就暴死于彼得堡的彼得——保罗要塞的监狱中。
据说彼得听到儿子阿列克谢的死讯后，引起了他面部痉挛症的复发。三天之内，彼得闭门不出，也不见任何人。他是在为自己的亲生骨肉的死而悲伤。
1722年2月5日，彼得发布敕令宣布：沙皇有权按自己的意愿决定皇位的继承权问题。“借此来敦促皇族的后代和百姓的后代，要以正直忠厚为本，绝不要象朕的儿子那样走上迷途，重蹈覆辙。对于他的例子，朕应该永远铭记不忘。”
四、晚年
彼得并不是钢铁造就的人，他的身体早已潜伏危机。他肾脏疼痛，大腿部出现了化脓的肿块。特别是他知道了他最为钟情的叶卡特琳娜在贞操上背叛了他，他的病情加剧，1725年1月28日，这一日是彼得大帝的忌日。
彼得之所以有过人的精力，是因为他有过坚强的毅力和伟大的抱负。然而，他的身体从1710年开始就已经潜伏危机了。1711年2月，彼得与叶卡特琳娜的婚礼刚过，彼得就病倒了，他患的是坏血病。他在给缅希科夫的信中写道：他对自己的前途感到“渺茫莫测”。在给阿普拉克辛的信中也提到“因病使他陷入绝境”，足以见彼得所患之病的严重性。
从此后，彼得几乎每年都要得上一场大病，有时他可以得到医生的治疗，但如果是在行军的途中或是出访的路上，他就得自己为自己治疗。他随身带着一个隔成许多小格的药箱。里边备有各种药粉和药水、水药瓶、试管和带捣槌的研钵。
为了治疗因烈性酒和纵欲对彼得健康造成的损害，医生们建议他进行一次泉水治疗。彼得听从建议，决定去法国的斯巴矿泉城。在那里他仍然每天大吃大喝，不加节制饮食。法国医生记载：“两次正餐之间，他所喝的酒，所吃的食物，其量之大是不可想像的，这还不包括平时消耗的大量啤酒、汽水和其他饮料——瓶到两瓶啤酒，同时数量或甚至更多的的葡萄酒，然后是烧酒，每顿饭后则是专门配制的烧酒，其用量为半升，有时甚至到1升”。医生记录他“腹部的肌肉纤维已经开始松弛，腿有浮肿现象，还患有胆绞痛”。同时，彼得每天喝20杯泉水，但效果并不明显，随后彼得就放弃了泉水治疗。
另一件事对彼得产生了重大的打击。他一生最为挚爱的妻子背叛了他。过去非常正直和大公无私的皇后叶卡特琳娜也开始效仿缅希科夫、沙菲罗夫之流，滥用自己的地位，出面向枢密院施加影响，从中谋取贿赂，收受不正当的钱财。
正在彼得为此事将信将疑之时，一封匿名信送到了他的手上。此信密告皇后叶卡特琳娜与彼得的情妇安娜·蒙斯的胞弟威廉·蒙斯行为不端，淫乱成性。病中的彼得怒不可遏，他下令调查此事。经过短时间的调查，宫廷密探抓到了写信之人，他是蒙斯手下的军官。他在彼得面前全部供出他所知道的一切事情，彼得下令把这个人杀掉，以免风声传出，有损沙皇的脸面。
当晚，彼得不动声色，他一如既往地召集蒙斯到宫中做客，并且让皇后叶卡特琳娜作陪。但是当夜，当蒙斯回到家中时，沙皇的心腹密探已经在门口等侯着他。他立即被捕，在严刑拷打下，蒙斯全部招供与叶卡特琳娜的私情，在一旁的彼得的脸上再度出现痉挛性的抽搐。1724年11月16日，彼得堡全城的人被传令官叫到枢密院广场，在那里将以贪污国家财产（当然不能以与皇后通奸罪）的罪名处决近卫军军官威廉·蒙斯，刽子手的刀斧下去，蒙斯漂亮的人头滚落在一边。这一天，叶卡特琳娜皇后神态自如，但她的家庭教师记载这一天“皇后尽量掩饰自己的悲伤，但是她的脸上仍流露出哀伤的表情，大家都在注意，她的身上将会发生什么事”。彼得随后下令，宫中大臣以后不得再执行皇后的任何指示或建议。晚上，叶卡特琳娜回到内宫，发现在卧室的最明亮的角落安放着被泡在装满酒精的玻璃缸里的威廉·蒙斯的头颅。
报复之后的彼得，并没有感到心理放松。他长时间地陷入了沉默，他变得不大与人来往而且容易动怒，昔日炯炯有神的目光，如今已经黯然失神，从前的机灵活跃已经不复存在。彼得感到从未有过的孤独。他环顾四周，没有一个可以信赖的人，他从前的好朋友，都离他远去，甚至他深爱的妻子也在贞节上、在品德上背叛了他。在极度失望和悲痛的心情促使下，他的病加重了。肾脏开始疼痛，大腿部出现了化脓的肿块。
尽管如此，彼得仍然拒绝减少工作量和酒量。他仍然坚持每天早晨和中午的散步。10月底，彼得还亲自参加了一场扑灭火灾的行动。一次散步到海军部造船厂，站在铁砧前，打了290公斤重的铁块，然后要求这里的工头给他普通工人的工钱，他把这钱的一部分送给街头要饭的穷人，剩下的为自己买了一双工人穿的皮鞋。另一次，他看见了一只遇险的船，在离河岸不远的地方搁浅，甲板上拥挤的人群使好多人掉到水里，彼得毫不犹豫地跳进冰冷的水里参加营救，他为自己52岁了还能做出这样的超人之举而自豪。然而这一行动大大地损害了他的健康，12月份的刺骨的冰水使他发起了高烧。再一次加重了他的病情。
彼得在给冒险家白令将军的信中说：“我因身体不好，不得不呆在自己的房间里。由于我有充分的时间来进行思考，使我想到还有好几项计划未能完成。我非常着急”。1725年1月20日，彼得因尿潴留而叫痛不已，1725年1月23日由英国医生进行了穿刺，从他的体内抽出4公升的散发恶臭的积尿，还杂以糜烂的肉和纤维膜。医生禁止他出行和饮酒，彼得仍然坚持：“我相信上帝，我有信心”。
1725年1月26日，彼得感觉自己将不久于人世，他准备立下遗嘱。他在感觉身体稍好一些的时候叫人取来写字木板，他已经不能在纸上写字。但只在上面写上了“把—切交给……”几个字，就无力倒了下去。叶卡特琳娜在猜测，贵族们也在猜测，把一切交给谁？彼得苏醒过来时，曾示意把小女儿安娜叫来，但安娜将自己的耳朵贴近彼得嚅动的嘴，拚命地听着，但是没有听懂彼得非常含糊的话或者听懂了装作没有听懂，因为这是保护自己的最好办法。1725年1月28日凌晨六时，53岁的彼得大帝终于咽下了最后一口气。
法国著名历史传记作家享利·特罗亚写道：“安息在有天盖床上的巨人，脸色蜡黄，在两端向上的弯翘的小胡子下面，嘴唇紧闭着，微凸发青的眼皮合拢在一起。人们把他的一双勤劳的大手，永远地交叉在在胸前。要塞鸣炮101响，所有教堂都敲响了丧钟。刚刚迈出黑夜的圣彼得堡，正下着鹅毛大的雪花。”
“泪如雨下”的叶卡特琳娜在匆匆安排完彼得的后事后，立即来到枢密院，当听到枢密院决定将皇位由皇后叶卡特琳娜继承后，她终于松了一口气。接着便是怆天呼地的哭声响起了。法国使节记载：“女人的头颅里竟能储存这么多的泪水，实在令人难以想象。许多人跑到皇宫，专门来看皇后叶卡特琳娜的哭泣和呻吟。我也必须承认，尽管我很清楚这些泪水到底有多大的真诚性，但是我好象观看一场拉辛的悲剧一样，仍深深受到感动。”
2个月以后的3月4日，彼得的幼女娜塔利娅因患麻疹也去世了。枢密院决定3月10日，同时为彼得父女两人举行国葬。
3月10日，彼得大帝的灵柩由普列奥布拉任斯基兵团的12名上校抬着，另由8名高级将军手扶灵柩上镶着的金绿丝绒华盖的锦簇。身穿重孝的女沙皇（皇后）叶卡特琳娜由缅希科夫和阿普拉克辛扶着，后面是两个女儿安娜和伊丽莎白，所有的显贵、军官和外交使节都脱帽缓步而行。陆军和海军乐队的乐曲不时被144门大炮的轰响所淹没。
普斯科夫修道院长老杰潘·普罗克波维奇致悼词。他说：“啊！俄国的父老们，发生了什么事？我们眼前看到的是什么？我们在做什么？我们在埋葬彼得大帝。他去了，但是他给我们留下的不是贫困和苦难，他把劳动创造的巨大的财富——力量和荣誉留给我们。俄国将按照他所缔造的模样继续生存下去。他使好人热爱我们的国家，使敌人对之产生无限恐惧，而对于这些敌人，俄国将永远是令人生畏的，他使俄国在世界面前享有永不磨灭的光辉！”