当年十二月，西捻军从垣曲进入河南，不足一月时间又逼近定州，用游散的骑兵进犯保定，北京因此戒严。朝廷下诏严厉斥责督兵大臣，从左宗棠、李鸿章到河南巡抚李鹤年、直隶总督官文，都均被革除职务。左宗棠到保定，刘松山等接连攻破捻军所占据的深县、祁州、饶阳、晋县等地。在这个时候，捻军在方圆数百里间来回奔波，先在直隶后又转战河南、山东，不久又渡运河，越吴桥，进犯天津。李鸿章提议四面包围以抵挡敌人。左宗棠提出相反意见，认为应当一边防守一边主动出击，运河西岸重点固守，东部就一定要有追击剿杀捻军的部队，这样才可以扼制捻军长驱直入的气势。同治皇帝同意左宗棠的建议。因此各地来护防京师的部队大规模集结，左宗棠率军驻扎吴桥，居中调度。捻军由于左宗棠、李鸿章的围剿计划，不得流动征战，只能在陵邑、济阳一带集结，左宗棠趁此机会，立即汇合淮军、豫军接连打败捻军。捻军首领张禹最后跳河自杀，于是西捻军平息。由于左宗棠打败捻军的功劳，清廷特命他入朝拜见皇上，对左宗棠大加褒赞，并且询问西部边陲部队还有多久能取胜班师，左宗棠回答要五年，后来果然如左宗棠所预见的那样。
同治七年十月，左宗棠率领部队回陕西，到达西安。其时陕西东北的义军董福祥聚众多达10余万人，在延安、绥德，而陕西西南的回军首领白彦虎等号称有20万人马，盘踞在甘肃一带。刘松山率部赶到，击溃董部，董福祥投降。此时回军却更加四处出击，和在西南一带活动的白彦虎等合力进攻秦川，黄鼎率部击败了他们。左宗棠进军乾州，侦察士卒报告回军将把总部迁到金积堡，左宗棠便派兵追击他们，终于接连克复镇原、庆阳，回军死伤三万多人。收复后，左宗棠亲自督促回民的壮丁耕作，教会他们区田、代田等法，并且给那里的流民发放巨额钱币，让官军收留的饥民及投降的17万兵士全部居住在那里。左宗棠于同治八年五月，挥师进军甘肃。
同治十年七月，左宗棠亲率大军从平凉移到静宁驻扎。八月，到安定。此时另一支回民义军聚集在河州，再往西都是险峻之地。左宗棠命诸将分头出击，攻破平定了这些地方。其时回民首领马朵三已死，马占鳌（áo）看到官军步步深入，西宁的回军又已归顺朝廷，去路已断，无奈也投降了，河州遂平定下来。
同治十一年七月。左宗棠率部移驻兰州。徐占彪在此之前由于伊犁之变领军向西，不过这时因肃州发生骚乱而使行军受阻。原先回族另一首领马文禄先已投降，听说新疆战事紧急，左宗棠要率部进军西去，认为此时机会来了，便又占据城池发起反叛。徐占彪的部队在肃州以西被围困，只得据城死守，并且向西宁发出求援信息。这时原左宗棠平定的西回民白彦虎、禹得彦也在暗中响应马文禄。等到刘锦棠率军向西增援时，西宁地方的回民及陕西回民又纷纷倒戈，推举马本源为元帅。
西宁东北有湟（huánɡ）水为阻，两山对峙，这就是古时称之为湟中的地方。回军占险要之地屯兵。然而左宗棠不等回军立稳脚根立即派他所率的湘军精锐，携带大炮进攻，很快就将回军打得大败，遗弃的大批马骡辎重辎（zī）重：行军时由运输部队携带的军械、粮草、被服等物资。堆满了山谷。这时大通都司马寿又唆使向阳堡国民残杀汉民，背叛朝廷。同治十二年正月，刘锦棠进攻向阳堡，夺取城门而入，杀死马寿，接着攻破大通，又杀死马本源。于是黄河东、西众回军也纷纷向清军投降。
马文禄盘踞肃州，眼看左宗棠大军压境，知道形势不好，假装请求招抚，暗中却进一步招募城外回民入城协助防守，清军接连进攻都未能攻下。八月，左宗棠到前线视察部队，马文禄登上城头看见左宗棠的帅旗，感到沮丧。左宗棠命金顺、刘锦棠的部队大规模集结，并用大炮轰击，马文禄走投无路，出城投降，被处以磔刑。白彦虎逃跑到关外，肃州于是平定下来。同治皇帝下令褒奖左宗棠，任其为陕甘总督协办大学士，加封一等轻车都尉。左宗棠上章奏请在甘肃开科举考场，设立学政。同治十三年，晋升左宗棠为东阁大学士，留在陕西总督的治所。
从咸丰初年开始，天下大乱，先是广西而起的太平军，其次是捻军，再次是回军。左宗棠先后参加平定了他们，到此时陕西、甘肃全部安定。清政府感到左宗棠鞍马劳顿鞍马劳顿：形容骑马或战斗的劳累。，劳苦功高，因而对他优渥优渥（wò）：优厚。思幸。
挥军新疆抗击沙俄
19世纪70年代，浩罕国为沙俄所消灭，浩罕国流亡军官阿古柏，纠集一些亡命之徒窜入我国新疆，占据新疆喀什噶尔，后来逐渐占领了南部的八个城池，又攻败盘踞在乌鲁木齐的回族人妥明。妥明本是西宁的回人，当初以传播新教而来回于关外。同治初年，乘陕西、甘肃汉人、回民间有发生战事之机举兵发难，占据了乌鲁木齐，并兼并了北边的伊犁等城，收取那里的赋税收入。妥明不久被驱逐，在路上死了，但是另一个头目白彦虎逃到乌鲁木齐，他派使者同英、俄勾结，购买军械器具装备自己，而英国人又暗中帮助他，想让他另立一个国家，以挟制俄国。就在这时，俄国以回民多次扰乱其边境为由，突然发兵驱逐回民，占领了伊犁，并扬言要攻取乌鲁木齐。
光绪元年（1875），左宗棠平定陕甘回民起义后，遵照清政府的命令，正准备率军出关，平定阿古柏的侵略。正在此时清廷发生了海疆防守的争议。朝廷大多数大臣认为自清高宗乾隆平定新疆以来，每年要花费银两数百万，就像是一个无底的漏斗。现在竭尽天下的财力赡养西北官军，没有剩余力里来预防东部海疆的不测之需。他们认为，应该遵照英国人的建议，准许阿古柏自立为国。作为大清藩国，停止西征，专力于海防。当时军机大臣李鸿章更是力主应该如此。然而左宗棠不同意这种观点，他说：“关、陇刚刚平定，不及时规划这些回归国家的旧有之地，放弃并使他们自立为国。这无疑是遗祸无穷。不是从西面被英国人所合并，就是向北归入俄罗斯的版图。我们的版图为什么要无缘无故缩小？边防险要为什么要尽皆散失？到那时，防守边疆的士兵不会比现在减少，粮饷费用也一如现在。这不仅无海防之益，挫伤国威，而且助长叛乱。这是万万不可以的。”朝中只有军机大臣文祥非常赞赏左宗棠的建议。争论的结果是左宗棠意见占了上风，最后清廷通过决策，让左宗棠继续出塞，并授左宗棠为钦差大臣，统督军事。
光绪二年三月，左宗棠举兵驻扎肃州。五月，刘锦棠向北翻过天山，会合金顺部队先攻打乌鲁木齐，乌城攻克后，白彦虎逃走到托克逊。九月，清军攻克玛纳斯南城，北路平息，于是谋划南路。左宗棠发布命令说：“回族各部被他们的头目所驱迫，厌烦战乱已经很久了。我们大军所到的地方，不要奸淫掠夺，不要残杀无辜，朝廷的仁义之师如及时之雨，现在正应是这么做的时候。”光绪三年三月，刘锦棠攻克达坂城，把所擒获的回民全部释放，让他们回家。次日，清军即收复托克逊城。徐占彪和孙金彪两支部队也接连攻破各个城隘，会合罗长祜（hù）等部队收复了吐鲁番，收降回民达一万余人。阿古柏最后走投无路服毒自杀，他的儿子伯克胡里杀害了自己的弟弟，逃往喀什噶尔。
白彦虎逃到开都河，左宗棠想一鼓作气擒获他，奏章还没上，恰遇库伦大臣上书声言本部边境现在正议定疆界。其时朝中大臣也认为西域征战费用巨大，乌鲁木齐、吐鲁番既然已经收复，可以休兵罢战了。左宗棠感叹道：“当今正是有利之时，怎么能作出划边界退缩防守的计策呢？”便上疏据理力争，光绪觉得左宗棠的意见正确。此时俄国正与土耳其开战，金顺请求乘虚袭击伊犁。左宗棠说：“不行，出师没有名正言顺的理由，他们就会抓住口实了。”八月，与刘锦棠在曲会会师。就由大道向开都河进发，正面部队余虎恩等从库尔勒出奇兵以助。白彦虎逃到库国，又到阿克苏，遭到刘锦棠的拦击，白彦虎只好转而窜逃喀什噶尔。左宗棠大军不久收复了南疆东部四座城池，何步云献喀什汉城向清军投降。伯克胡里接纳白彦虎后，就合力攻打汉城。清军大部队人马赶到，他们又逃往俄国。南疆西部四城相继攻下，左宗棠向朝廷报捷，皇上下诏晋升左宗棠为二等侯。至此在新疆的布鲁特蒙古十四部争相归附清朝。
光绪四年正月，左宗棠上疏奏叙有关在新疆建行省的事宜，同时请求派员和俄国谈判有关归还伊犁和交换战俘这两件事。朝廷派遣全仅大臣崇厚出使俄国。俄国用通商、划分国界和索要赔款三件事相要挟。崇厚轻率地签订了条约，这不禁引起了朝廷有识之士的纷纷反对，议论好久都没有决定下来。左宗棠上书说：“从俄国占据伊犁以来，蚕食侵占没有停止过，新疆已有每日缩地百里的势头。俄国把伊犁看成自己的外府，我们要讨回土地，他们就索要赔款卢布五百万元。俄国归还伊犁，对俄国方面没有一丝一毫的损伤，而我们得回伊犁，只不过是一片荒野郊原。现在崇厚又提出给俄国霍尔果斯河和贴克斯河，这就是将伊犁西南的土地划归给俄国。在军事上打不过人家的时候，才可能出现割地求和这样的事，现今一箭未发，就马上送献战略要地，这种条约是万万不可以签的！俄国的商人目的想要进行贸易，他们的政府便在各地广设领事馆，想借通商之由深入腹地，这也是切不可准许的。臣下认为俄国人包藏祸心，他们猜测我国可能已厌倦兵事，用全权大臣谈判的办法来牵制边疆大臣。当今之计，应当先和俄国人谈判，委婉而运用计谋，另一方面，要准备在战场上和他们决一雌雄，坚忍而务求胜利。臣下虽然衰老平庸不成样子了，但哪里敢不勉力效忠啊？”光绪皇帝认为左宗棠的话大长了朝廷志气，命令把崇厚逮捕治罪，朝廷命曾纪泽出使俄国，更改前面的和约。这时左宗棠请求亲自出兵驻防哈密，策划收复伊犁。他命令金顺即率军出发，作为东路；张矅（yo）率部沿特克斯河进兵作为中路；刘锦棠经布鲁特游牧地区作为西路。又分别派遣谭上连等各带兵驻守喀什噶尔、阿克苏、哈密等地作为后路声援。这几路部队总共有马兵、步兵四万多人，声势浩大，士气高昂，他们决心与俄军不惜决一死战，务必收复伊犁。
光绪六年四月，左宗棠坚决表示自己收复伊犁的决心，命人抬着棺材从肃州出发，五月抵达哈密。俄国人听说清军大兵出动，就增兵守卫伊犁、纳林河，另外派兵舰在海上巡弋，以震撼京师。此时天津、奉天、山东等地也同时告警。七月，朝廷下诏让左宗棠回京城任顾问，让刘锦棠代替他。俄国人也害怕清军的威武，担心事态发展后会引起决裂而挑起战端。次年正月，中国在赔款上又做出让步后，清与沙俄终于达成了《中俄归还伊犁条约》，中国收复了伊犁的绝大部分地区。
入京出京披甲领兵
左宗棠用兵善于审时度（duó）势，把握战机，筹措战事，更是注重节制兵丁人数，并且以保证粮饷充足为根本。当时刚开始西征，左宗棠担心各行省协助军饷不能按时到达，曾经上疏建议向外国借款。沈葆桢反对他的建议，光绪皇帝下诏说：“左宗棠以西线战事为重，国家又何惜千万金，特拨给款银五百万两，再准允他向外国借贷五百万。”左宗棠部队出塞共20个月，新疆南北各城能全部收复，一个重要的因素就是能够做到军响及时供给充足。当初议论西部边防事务时，左宗棠主张发展屯田，听到的人都认为左宗棠迂腐迂（yū）腐：（言谈、行事）拘泥于陈旧的准则，不适应新时代。。等看到左宗棠上奏论述关内外过去屯兵的利弊，以及论及将兵农划开为二，挑选精壮的人为兵丁，让老弱的人去屯田垦地，大家于是才佩服左宗棠老谋深算。新疆平定后，朝廷升调左宗棠为军机大臣。入朝觐（jìn）见后，皇上赏赐左宗棠可以在紫禁城内骑马，可由内侍二人搀扶着上金銮（luán）殿。左宗棠在朝廷任高职，引起朝野上下的轰动。很多读书人兴奋地议论说，中国相当长时间落后，非常脆弱，这次左宗棠打败了沙俄，中国有希望了。外国人也渐渐传说他的战功。他刚入京师时，内城有教堂高楼，在楼上可以俯瞰宫殿，民间老百姓传说左侯到，教堂高楼就要被捣毁。外国人为此也惶惶不安。左宗棠不得不公开贴出告示让大家放心，于是谣传停止了。左宗棠在军机处，因他长年在外征战并不熟悉朝中的礼节、掌故，因而屡屡受窘。他性格耿直，难免得罪人，因此就有许多同僚多厌烦埋怨他。宗棠本人也不乐意居住在京城之地，于是进京不久，便称病乞求引退。九月清廷命他出任两江总督、南洋通商大臣。左宗棠上任后出巡吴淞，路过上海时，洋人为左宗棠树龙旗，鸣礼炮，非常恭敬地欢迎他。
光绪九年，法国人攻打越南，左宗棠这时已70有余，且身体多病，已致仕在家。但当他听知此消息时马上请求到云南指挥军队，并下令让旧部王德榜在永州招募军队，号称“恪靖定边军”。到光绪十年，中法战争终于爆发，云南、越南官军溃败，左宗棠被召入京，再次任职军机处。不久法军大举向中国内地进犯，光绪皇帝诏令左宗棠到福建视察部队，左宗棠命王鑫（xīn）之子王诗正暗中率军渡海到台湾，号称“恪靖援台军”。王诗正到台南，受到法兵阻击，他与台湾军民一道最终击败法军。而王德榜会合其他部队在谅山取得大捷。中法和议达成，左宗棠称疾请求告退，但尚未获准，七月在福州病逝，时年73岁，赠太傅，谥“文襄”。将其灵位入祀于京师昭忠词、贤良祠，并在湖南以及立有战功的各省建立专祠祭祀。有《左文襄公集》。