尽管丝绸之路早已存在，但在张骞通西域之前，丝绸之路并未繁荣和畅通。只有到了张骞通西域后，在中原王朝的统一管理之下，丝绸之路才出现了前所未有的繁荣。
在敦煌莫高窟323窟北壁，绘有“张骞出使西域图”一组三幅，形象地描绘了汉武帝派张骞出使西域的情景。
右上图帝王、臣属捧香炉，执笏跪甘泉宫阶下拜谒，榜题为：
汉武将其部众讨凶（匈）奴，并获得二金（人），长丈余，列之于甘泉宫，帝为大神，常行拜谒时。
中部画一帝王乘马，上有华盖，后拥众臣僚，张骞执笏跪拜辞别，榜题曰：
前汉中宗既获金人，莫知名号，乃使博望侯张骞往西域大夏国问名号时。
左上图为第三幅，画张骞一行西行远去，远方现一城郭，二比丘立城门外，城内有佛塔，榜题曰：
口大夏时。（意指张骞已至西域大夏国）
张骞出使西域的事迹出现在敦煌壁画里，显然是佛教徒为宣扬佛教而做的附会，但在张骞死后几个世纪其事迹再度出现在丝路重镇敦煌，足见其影响之深。
西汉时期张骞出使西域，是同汉武帝时期抗击匈奴的战争分不开的。匈奴是我国北方一个古老的游牧民族，秦汉之际，匈奴各部在冒顿单于的领导下强大起来。匈奴首先击败其近邻东胡，然后西进打败了河西走廊的月氏，迫使月氏人西迁，接着又向南吞并了河套地区的楼烦、白羊，向西控制了西域，“控弦之士三十余万”，在我国北部地区建立起一个强大的奴隶制国家。西汉初年，匈奴恃其强大，不断南侵，战火甚至逼近汉朝都城长安，新兴的汉王朝也曾进行过若干次反击，终因力量悬殊，不能给匈奴以沉重打击，只好用和亲、厚赠匈奴礼物等委曲求全的办法来换取和平。
汉武帝即位后，西汉王朝经过六七十年的休养生息，已经具备了抗击匈奴的物质力量，“天下殷富，财力有余，士马强盛”，汉武帝决心抗击匈奴。此前，他听说为匈奴所迫而西迁的大月氏，心怀怨恨，常思报复，于是决定选拔有胆识的人，出使西域，联络大月氏、乌孙等民族，共同抗击匈奴，达到断匈奴右臂的目的。张骞以郎官的身份应募。张骞是陕西汉中成固人，建元三年（前138年），张骞以汉朝使节的身份，率领甘父（胡人，因其为堂邑氏的奴隶，故又称堂邑父）等100多人，从长安出发，前往西域。张骞此行大月氏，由于只凭借传闻，对其迁居何地并不清楚，且途中必经匈奴辖地，所以，当张骞一行从长安启程经陇西郡（治所在今甘肃临洮）进入河西走廊后，便被匈奴扣押。匈奴单于强迫张骞娶当地女子为妻，试图以家室之乐泯灭他西行的意志。但他始终没有忘记自己的使命，被匈奴软禁10年之后，终于寻找机会逃脱。和甘父等人继续西行，越过葱岭，到达大宛（今乌兹别克费尔干纳城），张骞向大宛国王说明来意后，大宛国王很高兴，又派译员和向导送他们到达康居（乌兹别克之撒马尔罕），康居王又派人将他们送往大月氏（阿姆河北岸一带）。张骞到达大月氏后，那里情况已发生了很大变化。大月氏所占阿姆河一带水草丰美，土地肥沃，他们在那里结束了游牧生活，定居下来，从事农业生产。安居乐业的大月氏人无意东归，也担心遥远的西汉政府究竟会给自己多大帮助，所以没有答应张骞联合抗击匈奴的要求。张骞在大月氏等地活动一年多，始终没有达到结盟的目的，只好回国复命。鉴于来时的教训，张骞返回时打算取道昆仑山北麓，沿祁连山脚穿过山口进入青海羌中地，然后东出河湟返回长安。孰料中途又被匈奴扣留一年多，元朔二年（前126年），张骞趁匈奴内乱，带着胡妻和甘父回到长安。张骞一行100余人，历经13年，经过千辛万苦，回到长安时，仅剩两人，为了褒奖其功劳，汉武帝封张骞为太中大夫，甘父为奉使君。
张骞这次出使西域，虽然没有达到原来的目的，但对西域的地理物产，风土人情有了较详细的了解。汉武帝听到张骞的汇报之后，更坚定了在河西走廊抗击匈奴，断匈奴右臂的决心。公元前121年（元狩二年），汉武帝派骠骑将军霍去病率军出征河西，重创匈奴，将河西划入汉朝版图之内。就在汉军凯歌高奏之时，公元前119年，张骞奉命再次出使西域，此次出使的目的是联络乌孙共同抗击匈奴。这时，由于河西为汉朝所有，张骞一行不仅顺利到达乌孙，而且使团规模也比上次大得多，人数多达300人，还带了大量的牛、羊及价值巨万的金、帛等物。张骞到达乌孙后，又派副使前往大宛、康居、大月氏、大夏（今阿富汗）、安息（今伊朗）、身毒（今印度）等地进行友好活动。张骞此次活动虽然未能实现同乌孙联盟共同攻打匈奴的意愿，但张骞返回时，乌孙王昆弥派遣亲信大臣为专使，带着几十匹著名的乌孙马为礼物，到长安向汉朝致谢。张骞的其他副使也先后完成了任务，并和各地使节一齐回到长安。
张骞前后两次出使西域，历时10余年，行程万余里，尝尽千辛万苦，为丝绸之路的开通做出了重大贡献。首先，张骞出使西域，以其亲身经历考察了被匈奴中断和阻塞了的丝绸之路，使过去对西域诸国的传说和零散记载，得到了进一步的证实和订正，大大丰富了人们对丝绸之路的认识。《史记·大宛列传》、《汉书·西域传》中有关西域各国的叙述，主要就是根据张骞的报告写成的。其次，张骞出使西域，促进了汉朝与西域各族的友好关系，为丝绸之路的繁荣和畅通奠定了基础。张骞及其副使回到长安后，长安一带出现了出使西域的热潮，许多人争相前往，“天子为其绝远，非人所乐往，听其言，予节，募吏民毋问所从来，为具备人众遣之，以广其道”。西汉王朝每年派出的使团多者10余次，少者五六次，“一辈大者数百，少者百余人”，一批批使者前往西域各地，“远者八九岁，近者数岁而反”。因而出现了“使者相望于道”的局面。许多西域商人也以使者的名义前来贸易，如厨宾“奉献者皆行贾贱人，欲道货市买，以献为名”，“厨宾实利赏赐贾市，其使数年而壹至”。张骞出使西域的壮举开辟了中西文化交流的新纪元，其历史功绩值得我们永远怀念。
汉代丝绸之路，从长安出发，经咸阳，然后分两道西行，一路沿渭河而上，经宝鸡、陇西、金城（兰州）进入河西走廊；一路沿泾河西北行，经平凉、固原、景泰进入河西。沿河西走廊西行，经武威、张掖、酒泉到敦煌。到敦煌后又分为南北两道，南路由敦煌西南行出阳关到楼兰（今新疆若羌），沿昆仑山北麓，经且末、精绝（今新疆民丰县北尼雅）、于阗（今新疆和田）、莎车到疏勒（喀什），然后越葱岭（帕米尔高原），或南至厨宾（克什米尔）、身毒（印度），或西行大月氏，安息等国；北路从敦煌西北行，出玉门关到车师前王庭（吐鲁番），沿天山南麓西行，经焉耆、龟兹（库车）、姑墨（阿克苏）到疏勒，越葱岭到达大宛、康居、奄蔡（在里海、黑海间）。沿着南北两道，我国的丝绸、漆器、竹器及先进的生产技术开始传入西方，西方的珍禽异兽、植物品种、思想文化（宗教），也逐渐传人中国，位于丝绸之路上的敦煌，也随之发展成为国际性的商业贸易中心。