张琼是当年衡阳第三女师的学生，在校闹过风潮，杨开慧曾代表省学联到第三女师指导过工作，因而同杨开慧建立了通信关系，被发展为团员。1922年4月，她和另一位女青年为了参加革命，脱离家庭，跑到长沙。在举目无亲、无处可留的情况下，杨开慧将她们安排在清水塘住下。她在55年之后回忆道：“开慧姐不愧是毛主席的亲爱的夫人和亲密的战友。她在生活上无微不至地关心体贴，使毛主席有更充沛的精力考虑和处理革命大事。那时，毛主席常常通宵达旦写东西，寒冬腊月天也这样。一到晚上八九点钟，开慧姐就把取暖用具给毛主席准备好；深夜一二点钟，常起床取送临睡前热在锅里的‘点心’，有时毛主席没顾上吃，她就等在旁边，待吃完后才去睡。那时候，毛主席经常夜里只睡两三个小时，清早，又出去工作。她就去整理毛主席夜里写的东西。在草稿本上，凡写‘定稿’二字的，她就誊写到另一本簿子上去。那时，他们已有了孩子岸英。开慧姐在抄写文件时，常常把岸英的摇篮放在身旁，一边抄，一边用脚摇摇篮。”
毛泽东事务繁忙，无暇顾及家庭生活，压在杨开慧身上的工作和生活负担很重，其间虽与毛泽东产生过一些误解，但杨开慧还是含辛茹苦地挺了过来。
1921年8月，毛泽东曾利用船山学社的社址创办了湖南自修大学。杨开慧参加了该校的筹建工作，并利用自己担任学联干事的身份，筹集经费。自修大学为早期共产党起到了培养干部的作用。何叔衡、毛泽民、毛泽覃、罗学瓒、夏明翰等人都曾在这里学习和工作过。1922年，毛泽东又创办了湖南青年图书馆，杨开慧担任该馆的负责人，主持馆内一切事务。当时，图书馆内还设有秘密阅览室，藏有《新青年》、《先驱》、《赤光》等进步书刊，吸引了不少年轻人。
1923年4月，毛泽东离开长沙赴上海。后又到广州参加了中国共产党第三次全国代表大会（1923年6月）和中国国民党第一次全国代表大会（1924年1月），先后当选为中共执行委员和国民党中央执行委员候补委员，在国民党中央上海执行部工作。婚后别离，平添了毛泽东的许多离愁别绪，他写下了本文开头的那首著名的《贺新郎》。
细柔和刚劲是这首词的显著特色。写离情别绪是细柔，写革命斗争是刚劲。从全词看，细柔多于刚劲；从词的整体主调看，刚劲能够驾驭细柔。两者又能互相补充、互相依凭，达到了融合无间的统一。
毛泽东离开湖南期间，杨开慧留在清水塘坚持工作。1924年，她和母亲、孩子也前往上海。在上海，她除继续帮助毛泽东开展宣传工作、妇女工作、办报和收集资料外，她还受中国劳动组合书记部上海分部的聘请，到工人夜校讲课，宣传革命道理，与工人群众建立了深厚感情。
1924年底，毛泽东因与陈独秀意见相左，加之身体不适，决定回韶山养病。1925年2月，杨开慧随毛泽东回到韶山，这也是她第一次到韶山。一到韶山，她不知疲劳地协助毛泽东深入调查研究，发动农民群众，创办农民夜校，并亲自在夜校上课。她还编了一些革命歌谣教农民传唱：“农民苦，农民苦，打下粮食交地主”，“年年忙，年年忙，田里土里仓里光”。1925年5月，五卅运动爆发后，她又协助毛泽东在韶山地区建立了20多个秘密农会以及公开的群众性革命组织——雪耻会。以后，还协助毛泽东创建了中国农村最早的党支部之一——中共湖南韶山支部。
1925年8月，毛泽东离开韶山，杨开慧完成了遗留下来的任务后也离开了韶山。同年冬，杨开慧前往广州，除协助毛泽东编写《政治周报》和《农民问题丛刊》外，还继续担任党的联络工作。1926年5月，她又协助毛泽东主办第六届农民运动讲习所，此外，还到培养政治干部的政治学习班听课，不断提高自己的水平。在广州期间，杨开慧与周恩来、恽代英、邓中夏、林伯渠、李富春等人过从甚密。同时，他们的生活比较安定和舒适。建国初期，毛泽东曾就降低家庭伙食费开支问题对保健医生王鹤滨说：“第一次国共合作时期，我在国民政府当一名宣传部长，我和爱人杨开慧同志，还有一个孩子（那时岸青不在广州），又请了一个人帮忙，一共四口，那时官没有现在大，薪水没有现在多，但生活过得满不错的，每月还有节余。现在呢？周围工作的同志是国家管的，汽车是国家管的，再花费那样多，就不应该了。”
1926年7月，北伐战争开始，7月12日，攻占长沙，10月，占领武汉。为了发展全国农运，配合北伐战争，毛泽东和杨开慧同来到武汉，她在毛泽东主持的武昌中央农民运动讲习所工作。同年底，毛泽东应邀回湖南参加湖南省召开的第一次农民代表大会，杨开慧也参加了湖南省农民协会的工作，并帮助毛泽东整理了大量农民运动的考察材料。1927年2月，毛泽东和杨开慧先后回到武昌农讲所。在这里，毛泽东写下了光辉著作——《湖南农民运动考察报告》，其中，凝结了杨开慧的不少心血。同年4月4日，他们的第三个儿子毛岸龙出生。
Δ英勇就义
1927年7月，大革命失败后，8月7日，中国共产党在汉口召开了八七会议。会后，毛泽东按照中央的指示，回湖南组织领导秋收起义。杨开慧嘱咐保姆陈玉英（通常称“孙嫂”）带着毛岸英先回长沙板仓，自己则带着岸青、岸龙随毛泽东一起来到长沙。当毛泽东在沈家大屋参加了改组后的湖南省委第一次会议后，便星夜送杨开慧母子去板仓，行李中有一只装文件的箱子。第二天清早，毛泽东便匆匆离开，到湘赣边界领导秋收起义去了，此行成为他与爱妻杨开慧的永诀。从此，杨开慧带着3个孩子留在板仓，继续从事党的地下斗争。她仍用那只箱子装党的文件和材料，也装自己平时写的一些诗文手稿和未发出的信件。全国解放后，韶山毛泽东同志纪念馆等单位曾赴长沙板仓征集文物资料，杨开慧烈士的哥哥杨开智和嫂子李崇德捐献出了他们精心保存的几件烈士衣服以及这只长方形的旧箱子。这只旧箱子是杨开慧的随身之物，原来是用来装首饰的。毛泽东主持武昌中央农民运动讲习所时，两人曾用这只箱子装过文件。
秋收起义后，毛泽东率队伍上了井冈山。不久，他用暗语给杨开慧写了一封信，信中说：“开始生意不好，亏了本，现在生意好了，兴旺起来了。”这封信经过不少周折，直到1928年初才辗转到了杨开慧手中。她翻箱倒柜，找出一本地图，终于找到了井冈山所在的方向，也更增加了她对毛泽东的思念。由于关山远隔，音讯不通，杨开慧的心情日益惆怅不安。1928年10月，她写了《偶感》的五言长诗，以寄托自己对毛泽东的思念之情：
天阴起朔风，浓寒入肌骨。
念兹远行人，平波突起伏。
足疾已否痊？寒衣是否足？
孤眠［谁］爱护，是否亦凄苦？
书信不可通，欲问无［人语］。
恨无双飞翮，飞去见兹人，
兹人不得见，［惘］怅无已时。
诗中的“足疾”是指毛泽东送她回板仓时引发的脚病，她在一年后犹念及此，这种细腻真挚的情感，是她献给丈夫的最动人的心曲。
杨开慧回到板仓后的几年里，生活极为艰苦，靠毛泽东的大弟弟毛泽民从上海寄钱接济她。她在给李一纯的信中不无辛酸地说：“由于泽民的家庭观念，我还没有饿饭……孙嫂不要我的工钱。”她甚至用包过东西的皱巴巴的纸片写信给李淑一，要李淑一给买些纸笔和读物寄给她。尽管如此，杨开慧仍然毫无怨言地继续从事党的地下斗争。她参与领导了以板仓为中心的长沙、平江等县边界地区的地下斗争。她利用各种亲属关系，访贫问苦，发动群众，鼓励大家坚持斗争。她很重视党组织的建设，曾在一次会议上再三强调要把党组织整顿好。她教育大家要搞武装斗争，要用革命的枪杆子，“打倒土豪劣绅、贪官污吏、流氓地痞”。在她和其他地下党同志的领导下，广大革命农民纷纷拿起梭镖、大刀、长枪，建立农民武装，有组织有计划地开展农民武装斗争。他们还深夜奔袭了一次伪团防局的据点，虽未成功，却打击了敌人的反革命气焰。后来，有的队员还上了井冈山，当了红军。从此，武装斗争的火焰在长沙、平江等地区广泛燃烧起来，农民武装也在斗争中越战越强，不断发展壮大。对此，反动派又恨又怕，千方百计想逮捕杀害杨开慧。