顺治六年（公元1649年），洪承畴加官少傅兼太子太傅，两年后任都察院左都御史。他替朝廷办事，尽管不遗余力，但仍遭到满洲贵族的猜忌。南明桂王朱由榔，盘踞在西南地区，利用农民起义军余部的力量，坚持抗清。顺治十年（公元1653年），顺治帝再以洪承畴为内翰林弘文院大学士，继授太保兼太子太师、内翰林国史院大学士、兵部尚书兼都察院右副都御史，并赐“经略大学士”印及蟒朝衣、冠带、弓矢等物，命他经略湖南、湖北、广东、广西、云南、贵州等地，总督军务兼理粮饷。洪承畴到任，仍像以前一样卖力，进攻南明政权，步步进逼。顺治十三年（公元1656年），洪承畴加官为太傅，后又改授武英殿大学士。洪承畴进兵贵州、云南，朱由榔节节败退，逃往缅甸。顺治十六年（公元1659年），洪承畴以“山川险阻，瘴毒为害”为由，建议停止进兵。朝廷虽然采纳了他的建议，但认为这是消极怠战，放纵穷寇。恰好，洪承畴患了眼病，请求卸任，顺治帝顺水推舟，予以批准，解除了他的兵权，召回京师调理。清圣祖康熙帝即位后，洪承畴致仕，于康熙四年（公元1665年）病死，结束了很不光彩的一生。
吴三桂（公元1612～1678年）字长白，祖籍高邮（今江苏高邮），迁徙辽阳（今辽宁辽阳）。出身于官僚地主家庭。父亲吴襄，明崇祯初年官锦州总兵。吴三桂长大，以武举承袭父荫，任都督指挥，再任宁远总兵。松锦战役中，吴三桂突围逃回宁远，官降三级。明军主力丧失殆尽，吴三桂手下尚有一些兵马，号称五十万，成为明朝抵御清军的唯一资本。顺治帝继位，多尔衮辅政。崇祯十七年（公元1644年），李自成在西安称帝，师向北京，势如破竹。崇祯帝顾南顾不了北，特封吴三桂为平西伯，命其退守山海关。李自成攻克北京，崇祯帝吊死，明朝灭亡。多尔衮闻讯，立刻驱兵南下，进军山海关。吴三桂顿时处于两难境地，同时也成了个关键人物。
吴三桂父亲吴襄归附李自成，特意写信给吴三桂，声称自己已做闯王臣民，令其也倒戈投诚。吴三桂为自全之计，决意遵从父命。李自成则派人劳军，送来白银四万两，另遣大将率兵二万，代替吴三桂镇守山海关。正在这节骨眼上，吴三桂忽然接到家人报告，说他钟情的爱妾陈圆圆，被李自成部将刘宗敏强占了。吴三桂顿时火冒三丈，怒发冲冠，说：“大丈夫连一女子都保不住，还有何面目做人！”他立刻修书给清政权，“泣血乞师”。恰好，多尔衮受洪承畴的指点，致信吴三桂，信中说：“我国欲与明修好，屡致书不一答。是以整师三入，盖示意于明，欲其熟筹通好。今则不复出此，惟底定中原，与民休息而已。闻流贼陷京都，崇祯帝惨亡，不胜发指，用率仁义之师，沉舟破釜，誓必灭贼，出民水火！将军思报主恩，与流贼不共戴天，诚忠臣之义，勿因过去守辽东与我为敌，尚复怀疑。昔管仲射桓公中钩，桓公用为仲父，以成霸业。将军若率师来归，必封以故土，晋为藩王。国仇可报，身家可保，世世子孙，长享富贵。”于是，吴三桂叛明降清。清初诗人吴伟业在《圆圆曲》诗中写道：“冲冠一怒为红颜”，讽喻的就是这件事。其实，吴三桂降清，又何止是为红颜呢？“封以故土，晋为藩王”，“世世子孙，长享富贵”，这一诱惑才是根本的原因。
吴三桂既降于清，却又舍不得丢掉那四万两白银。他伪装归顺李自成，接收了银两，却袭杀了送银的使者及其随从五千人。然后给吴襄复信，责备父亲认贼作主，不忠不义。
李自成招降吴三桂失败，亲率二十万大军，前往山海关决战。李自成和吴三桂在关西的石河一带对阵，激战正酣，多尔衮指挥的清军猝然而至。李自成的军队大败，退回北京。多尔衮遂在军前封吴三桂为平西王。吴三桂从明朝的总兵一跃而为清朝的平西王，成了个典型的暴发户。多尔衮拨付马步军各一万人，命他为先锋，乘胜追击李自成。李自成杀了吴襄及其家人，四月底在北京匆匆称帝匆匆撤离。五月初，清军在吴三桂、洪承畴的引领下，轻而易举地进了北京。秋天，顺治帝以北京为国都，举行开国大典，清由一个地方政权而成为对全国进行统治的封建王朝。
顺治帝定鼎北京，大封功臣，赐予吴三桂平西王册印、白银万两、御马三匹，加封蓟国公，命他率兵杀向陕西，追击李自成。明朝降将孔有德、尚可喜、耿仲明也受封王号，率兵杀向江南。满洲旗兵督师于后，开始了一场残酷的民族战争。吴三桂穷追李自成不舍，破潼关，入陕西。李自成被迫放弃西安，进入湖北。顺治二年（公元1645年）四月在九宫山（今湖北通山境）遭到地主团练的袭击，不幸遇难，时年三十九岁。次年，张献忠兵败牺牲，标志着明末农民大起义的失败。清朝廷嘉奖吴三桂的“功劳”，封为亲王，给予丰厚赏赐，命其出镇锦州。亲王是清朝封给皇家成员的尊号，吴三桂当时还不敢接受，辞之。
江南人民的抗清斗争风起云涌。顺治五年（公元1648年），清朝廷需要利用吴三桂，又命他镇守汉中。朱姓后裔建立的南明政权第四任皇帝朱由榔，盘踞南宁，依靠张献忠余部的力量，坚持抗清。顺治九年（公元1652年），吴三桂奉命杀向四川，进攻成都和重庆，屡战不利。四川巡抚郝沐，疏劾吴三桂“拥兵观望”。吴三桂亦上书自辩，反劾郝沐“冒功”。顺治帝正倚重吴三桂，以汉人杀汉人，有意将郝沐贬官，给吴三桂增俸，并把妹妹嫁给吴三桂之子吴应熊。吴应熊因此封和硕额驸，官至少保兼太子太保，后进位至太子太傅。吴三桂感激涕零，效忠于朝廷更加卖力。
顺治十四年（公元1657年），朝廷以吴三桂为平西大将军，进兵贵州和云南，与洪承畴等合力进攻南明政权。两年后，吴三桂攻克昆明。朱由榔日暮途穷，败退缅甸。顺治帝这时犯了个绝大的错误，认为吴三桂“功高盖世”，特命其镇守云南，总管军民事，云南将吏，皆由其任免。吴三桂从此成了一方诸侯，逐渐萌生出异志。
顺治帝病死，八岁的儿子玄烨继位，是为清圣祖康熙帝。吴三桂以强兵压境，迫使缅甸把朱由榔交出。康熙元年（公元1662年），吴三桂因“功”再次被封为亲王，兼辖贵州。四月，吴三桂把朱由榔及其儿子等，绞杀于昆明。康熙帝年少登基，由索尼、苏克萨哈、遏必隆、鳌拜四位大臣辅政。鳌拜野心勃勃，善于玩弄权术，渐渐独自掌握大权，架空康熙帝，专横跋扈。康熙帝主要精力用于对付鳌拜上，无暇顾及边防大事。吴三桂利用这一机会，大力发展自己的势力。他取得了世镇云南，节制总督、巡抚的特权，扩充军队，重用心腹，建立起一支强大的私人武装。他在贵阳建造藩府，豪华崇丽，“假竣渠筑城为名，重榷关市，垄断盐井、金铜矿山之利，厚自封殖”，并与西藏互市，以致“货财充溢，贷诸富贾”。他在朝廷各要害部门安插自己的死党，通过所谓的“西选”，推荐亲信担任了各省大员。他的儿子吴应熊在北京，利用尊贵的身份，积极活动，笼络朝臣，搜集情报，随时向父亲通报消息。吴三桂为迷惑朝廷，大建园林，广求美女，装出一副贪图享乐、胸无大志的样子。其时，尚可喜封平南王，镇守广东；耿精忠封靖南王，镇守福建。吴、尚、耿三人，合称“三藩”。
康熙八年（公元1669年），康熙帝智除鳌拜，开始亲政。他为了维护国家的统一，首先着手解决三藩问题。康熙十二年（公元1673年），尚可喜因年老，欲回辽东故里，奏请准其子尚之信袭任王位，留镇广东。康熙帝诏准尚可喜告老还乡，却不准尚之信承袭王位。这一下子，触动了吴、耿二藩。吴三桂老奸巨猾，假装上书，奏请撤藩，试探朝廷的态度。康熙帝和朝臣合议其事，发生了激烈的争论。最后，康熙帝拍板说：“藩镇久握重兵，势成尾大，非国家利。”特别是吴三桂，“蓄异志久，撤亦反，不撤亦反。”遂决定下令撤藩。接着，耿精忠也假装提出撤藩的请求，康熙帝照准。这，无疑给了三藩当头一棒。
吴三桂弄巧成拙，暴跳如雷。他原以为自己把中原河山都奉献给清朝，主子对奴才总该有所回报，没料想却是这样无情！于是，他这个暴发户，脱去清朝王爵的衣冠，又穿起明朝将军的盔甲，跑到被他绞杀的朱由榔坟前，痛哭流涕，说他忠于大明故主，现在要反清为先帝报仇了。十一月，他纠集部将吴应麒、吴国贵、高大节和女婿夏国相、胡国柱等，打出“复明讨虏”的旗帜，在云南发动了反清叛乱。
吴三桂胁迫云南巡抚朱国治参加叛乱。朱国治不从，被杀害。尔后，吴三桂自号“周王天下都招讨兵马大元帅”，号召各地亲信反清。耿精忠、尚之信先后响应，四川提督郑蛟麟、陕甘提督王辅臣等也加入叛乱行列。一时间声势浩大，战火燃遍半个中国，史称“三藩之乱”。
康熙帝眼见三藩势炽，却是胸有成竹，坐镇京师，从容调度。他果断地杀了吴应熊，然后调集清军主力，集中讨伐吴三桂，而以剿抚兼施的策略，分化耿精忠、尚之信、王辅臣等。耿、尚、王在形势不利的情况下，复又归顺朝廷。这使吴三桂陷于孤立，战事连连失利。康熙十七年（公元1678年），吴三桂“兵兴六年，地日蹙，援日寡，思窃号自娱”。三月，他彻底抛弃了“复明讨虏”的遮羞布，公然在衡阳演出了一幕称帝的闹剧，定国号为“周”，改衡阳为定天府作为“国都”，置百官，封功臣，祭天地，造新历。他把自己居住的地方称“殿”，搭起一些房屋称“朝房”。为了显示尊贵，临时把“殿”上的瓦用漆涂成黄色。可是登基的这一天，偏偏风雨大作，冲掉了黄漆，毁掉了旗帜，污泥浊水，狼藉一片，大煞风景。
吴三桂称帝时已六十七岁，称帝后便病倒了。八月，又患了痢疾，上吐下泻，噤不能语，竟至一命呜呼。他的孙子吴世藩继位，勉强支撑三年，在清军的凌厉攻势下，日暮途穷，服毒自杀。
吴三桂是个历史丑角。他是明朝的将帅，却引领清军入关，实为汉族败类；清朝已经初步统一，他又叛乱反清，实为国家仇敌。叛乱和分裂，违背历史潮流和国家利益，不得人心，吴三桂灭亡，纯属必然。