日军在华北展开疯狂的进攻的同时，也在华东对上海发动了进攻，企图攻占这个中国工商业和国际贸易中心。8月13日，驻沪日军数千人在第三舰队司令官谷川清的指挥下，分别向宝山路、八字桥、天通庵路发起进攻，被中国守军第八十八师击退。8月15日，蒋介石将沪杭地区划为第三战区，任命冯玉祥为司令长官，顾祝同为副司令长官，指挥淞沪战场。同日，日军成立上海派遣军司令部，以松井石根大将为司令官，指挥由日本国内新调来华的第三、第十一两师团于23日先后从张华滨，川沙口一带强行登陆，向宝山、罗店等地发起进攻，企图控制京沪铁路。国民党第九、第十五集团军与登陆之敌展开激战。9月11日，日军又将第九、第十三、第一〇一师团增援至战场，编入上海派遣军序列。至9月18日，日军先后攻占吴淞、宝山、杨行、月浦，中国守军退至北站、江湾、庙行一线。9月21日蒋介石亲自兼第三战区司令长官，以朱绍良为中央作战军总司令，下辖第九、第十七集团军；以陈诚为左翼作战军总司令，下辖第十五、第十九集团军；以张发奎为右翼作战军总司令，下辖第八、第十集团军。投入的总兵力达40余万人，约占国民党政府军事委员会能够指挥的总兵力的三分之一。9月底，中国军队退至蕴藻浜南岸阵地，并新增第二十一集团军，以大场为中心与日军展开反复激战。10月26日，大场失陷，中国守军全线后撤。第八十八师师第五二四团部分官兵在谢晋元副团长的指挥下，据守闸北四行仓库，誓死不退。11月5日拂挠，日军由第六、第十八、第一一四师团组成的第十军，在杭州湾北侧登陆，向上海实施侧后迂回。在此情况下，蒋介石下令中国军队向福山、常熟、苏州、吴江一线阵地转移。11月12日，上海沦入口军的魔爪。
淞沪战役历时3个月，双方投入大量兵力，战斗异常激烈，日军伤亡4万多人，中国军队也伤亡巨大。淞沪战役粉碎了日本侵略者妄图3个月灭亡中国的幻想，打乱了日军“速战速决”的部署，由于国民党政府推行片面抗战的政治路线和单纯防御的军事路线，再加上敌我双方在武器装备上的差距，造成了淞沪战役的失利。
上海失陷后，战局急转直下，由于指挥上的混乱，中国守军未能在上海至南京间组织起有效的防御，形成溃退局面。蒋介石于11月中旬在南京召开了3次军事会议，决定固守南京，并于11月20日宣布迁都重庆。11月24日，任命唐生智为南京卫戍司令长官，指挥第二军团和第六十六、第七十四、第八十三军等共约10万余人保卫南京。12月1日，日军下达了攻占南京的命令，日军即分路向南京推进。7日，日华中方面军之第三、第六、第十九、第十六、第一一四等师团发动总攻击，突破城外防御阵地，守军在与敌激战后退守城廓。10日日军开始从三面攻城。12日先后由光华门、中华门突入城内，守军开始撤退。13日南京陷落。南京会战的失败，更进一步证明了蒋介石执行的片面抗战路线脱离了人民群众，是行不通的。
日军占领南京后，制造了惨绝人寰的南京大屠杀。日军兽性大发，到处奸淫烧杀。不论是放弃抵抗的士兵，还是无辜的老弱妇孺平民，一律屠杀：或用刺刀挑，或用汽油焚烧；或是集体活埋，或是投入江中；日军还以杀人为乐，展开了骇人听闻的“杀人竞赛”。日军还奸淫了大量妇女，从10来岁的幼女至70多岁的老妇均不放过，然后又残酷杀害，行为令人发指。在这场大屠杀中，受害者多达30万人以上。仅据战后远东国际法庭审理南京大屠杀的判决书公布，被屠杀的平民和俘虏“总数达20万人以上”，仅“所埋尸体达15.5万”，“这个数字还没有将被日军所烧毁了的尸体，以及投入到长江或以其他方法处分的人们计算在内”。
南京失守后，国民党政府于1.938年春重新划分了战区：以平汉路地区为第一战区，程潜为司令长官；以山西为第二战区，阎锡山为司令长官；以苏、浙地区为第三战区，顾祝同为司令长官；以两广方面为第四战区，何应钦兼司令长官；以津浦路地区为第五战区，李宗仁为司令长官；以甘、宁、青方面为第八战区，蒋介石兼司令长官。
1938年1月下旬，日本华北方面军和华中派遣军为打通津浦路，使华北与华东连成一片，集中了8个多师团约25万人的兵力，南北对进，夹击华东战略重地徐州。国民党第五战区司令长官李宗仁指挥12个集团军约60万人防守徐州地区，主力集中于北线，抗击日本华北方面军南进之敌，一部展开于津浦路南段，防御南线之敌北进。日本华中派遣军沿津浦路北上的第十三师团于1938年2月初占领临淮关、凤阳、蚌埠等地，并于2月9日强渡淮河，中国守军在增援部队的支援下，将日军击退回淮河以南，于3月初恢复淮河北岸阵地，双方隔河形成对峙之势，日军南路进攻受阻。北路之日军华北方面军第二军的2个师团分兵二路南进。一路第五师团由潍县南下，指向鲁南临沂，准备从东路进攻徐州。3月10日，日军在先后占领诸城、莒县、日照等地后，向临沂展开进攻，中国守军第三军团庞炳勋部激战数日，日军伤亡3000余人，向北溃退。另一路第十师团沿津浦路南下，于3月14日攻占界河，18日经激战攻占滕县，20日占领韩庄、峰县，3月23日进至台儿庄。
第五战区为确保台儿庄阵地，拱卫徐州，决定抓住这一战机，进行台儿庄会战。以孙连仲的第二集团军的3个师沿运河布防，扼守台儿庄正面阵地；以汤恩伯第二十军团所属5个师撤出津浦路，诱敌深入并向日军侧面攻击，以配合孙连仲部围歼敌人。
3月24日，日军在飞机大炮的火力支援下，向台儿庄发起猛烈攻击，守军第二集团军之第三十一师坚守阵地，与敌展开激战，部分日军突入庄内，被守军全歼。27日日军在得到增援后再次猛攻台儿庄，并突入台儿庄北门，第三十一师与敌展开激烈巷战，双方反复拉锯争夺。31日，守军第二十七师在城外向日军侧背展开反攻。战至4月3日，守军伤亡殆尽，台儿庄大部陷入敌手。李宗仁急命汤恩伯部增援，其第五十八、第七十五军于6日于台儿庄东北大败日军，并与孙连仲部形成对日军的内外夹击之势。6日晚国民党军向台儿庄发起全线攻击，激战3日，日军向峄县溃退。其间日军曾令攻击临沂的第五师团一部驰援台儿庄之敌，但被国民党第二十军团之2个师重创。至7日凌晨，台儿庄战役结束，日军第十师团大部和第五师团一部被歼。
台儿庄会战历时一个多月，双方投入大量兵力：日军投入2个师团约3万人，中国军队约6万人。日军被歼近万人，守军虽也付出伤亡近2万人的代价，但却对打击日军的斗志，激发全国人民的抗战决心产生了很大影响。
台儿庄大捷后，日军认为中国军队的主力集结于徐州附近，遂决定在该地区与中国军队决战。4月7日，日军大本营发出了徐州会战的命令，决定以7个师团的兵力从南、北两个方向向徐州进攻，企图采取大包围的战法，逼我决战并击败中国军队。国民党为扩大战果，也将大批部队调集至徐州附近，使第五战区的总兵力由会战初期的29个师增至64个师，约45万人。
在北线，4月下旬日本华北方面军第五、第十师团重新向台儿庄发起进攻，遭到守军顽强抵抗；其第十六师团从济宁南下，向徐州西北方面进攻；其一一四师团进至台儿庄后接替第十师团，第十师团经微山湖从北面向徐州进攻。在南线，日本华中派遣军以第九、第十三师团向徐州西南地区进攻；第三师团沿津浦路北进，向宿县进攻。日军为配合徐州会战，还以第十四师团从濮县渡过黄河，占领了菏泽，进至兰封，以阻止国民党军通过陇海路东援徐州。国民党第五战区部队在徐州附近对日军进行顽强抗击后，未能阻止敌军的进攻，徐州处于日军的包围之下。国民党于5月15日决定放弃徐州，主力部队于16日分5路向徐州西南方向突围，日军围歼中国军队主力的计划落空。5月19日，徐州陷落，历时5个月之久的徐州会战由于国民党战略指挥上的消极保守而告失利。
日军占领徐州后，随即以第二军主力沿陇海线向西追击。6月9日，为阻止日军前进，蒋介石下令河南守军炸开郑州东北的花园口黄河大堤，造成大片黄泛区。日军虽被迫向东后撤，但也给河南、安徽、江苏等省上千万人民带来了巨大灾难。
1938年6月13日日本内阁召开御前会议，决定进攻武汉和广州，使长江下游广大富庶地区以及华南重要城市和港口广州归入其占领区，以便彻底击败国民党政府，并封锁国际上对中国抗战的援助。
徐州会战后，沿陇海路西进的日军因黄河决堤进攻受阻，改变了作战计划，集中12个师团共约25万人，在日本华中派遣军司令官畑俊六的指挥下，兵分两路：第二军沿大别山北麓西进，第十一军沿长江两岸向四进攻，准备南北合围武汉。6月中旬，国民政府军事委员会制定了保卫武汉的作战计划与兵力部署：成立第九战区，以陈诚为司令长官，指挥第一、第二兵团以及其他部队负责武汉和长江南岸的防务；由李宗仁指挥自徐州撤退的第五战区之第三、第四兵团以及第二十一、第二十六、第二十七集团军，担负长江北岸作战。国民党军陆海空军总计130个师，共约100万人，以武汉为中心，利用长江西岸、大别山、鄱阳湖等地的有利地势节节防御。7月26日，沿长江南岸西进的日军第十一军在其波田支队和第一〇六师团攻占九江后，兵分两路，分别沿长江向西进攻瑞昌和沿南浔铁路南下进攻南昌。西进之敌于10月中旬突破大冶、阳新及半壁店一线阵地，向武汉进逼。南下之敌在庐山地区遭到守军阻击达1个月之久，于10月27日攻占德安。日军第六师团沿长江北岸进攻，在广济地区遭到守军的顽强阻击。10月19日攻陷浠水，迫近武汉。沿大别山北麓西进的日第二军8月下旬从合肥出发，兵分两路：第十师团攻占固始后，又先后攻占潢川、信阳、武胜关、平靖关、直逼汉口；第十三师团9月16日攻占商城后，又经月余激战攻占麻城，与第十师团遥相呼应。至此，武汉外围的防线均被突破，处于日军三面包围之中。10月24日，蒋介石下令放弃武汉，25日武汉失守。10月11日，当华中日军围攻武汉之时，日第二十一军在广东大亚湾登陆，准备夺取广州。由于国民党驻军余汉谋部消极防范，抵抗不力，致使日军先后攻陷淡水、惠阳、博罗、增城。10月21日，日军便迅速占领广州。
当国民党军队在正面战场上面对日军的进攻节节撤退时，中国共产党领导的八路军、新四军却迎着敌人的进攻，深入敌后，建立抗日民主根据地，开展敌后游击战争，将抗日的战场放在敌人的后方，给日军以很大打击，牵制了其大最兵力，有力地支援了国民党正面战场的作战。
太原失守后，毛泽东于1937年11月13日致电八路军总部，提出“发挥进一步的独立自主原则，坚持华北游击战，同日寇力争山西全省的大多乡村，使之化为游击根据地”，作为八路军的中心任务。为此，八路军所属第一一五师、一二〇师、一二九师先后分别创建了晋察冀、晋绥、晋冀豫、晋西南和山东等抗日根据地，完成了在整个华北敌后的展开。
八路军一一五师1937年9月25日取得平型关大捷后，将主力转赴晋东南战场，在晋东北地区留下独立团、骑兵营等约3000人，由聂荣臻领导开展敌后游击战争，先后开辟了察南、冀西、晋东北和冀中抗日游击区，并于11月7日成立晋察冀军区，聂荣臻任司令员兼政委，创建了以五台山为中心，包括平汉、平绥、同蒲、正太铁路之间广大地区的晋察冀抗日根据地。
1937年9月，八路军一二〇师在贺龙、关向应的率领下开赴以管涔山脉为依托的晋西北地区抗敌，并在岢岚、五寨、岚县等十多个县的范围内发动群众，创建了晋西北抗日民主根据地。1938年2月，日军以万余兵力分5路向晋西北抗日根据地进攻，我一二O师经数天激战，歼敌1500余人，巩固了晋西北抗日根据地。8月，一二O师派李井泉、姚喆率领大青山支队，开赴绥远大青山地区，与那里我党领导的骑兵游击队会合，在绥中、绥西、绥南等地开展抗日游击战争，开辟了大青山敌后抗日根据地，后与晋西北抗日根据地连在一起，成为晋绥抗日根据地。
1937年10月，刘伯承率领我一二九师开进晋东南地区，分别在山西太谷、榆次、阳泉和河北临城、赞皇等县以及河南北部的道清铁路沿线地区发动群众，建立民主政权。至1938年初，初步形成了以太行、太岳山脉为依托的晋冀豫抗日根据地。1938年3月，一二九师分别在山西黎城和涉县进行了神头岭和响堂铺伏击战，共歼敌2000余人。4月又取得了长乐村战斗的胜利，歼敌2200余人，彻底粉碎了日军3万余人对根据地的“九路围攻”。