李斯已经动心了，说：“我听说过去晋献公改换太子，搞得晋国三世不能安宁；齐桓公兄弟争夺王位，兄长被杀死；商纣杀死亲戚，不听从臣下劝谏，最终都城夷变为废墟，随后危及社稷。这样的事历来不少，我怎敢打这样的主意呢？”
尽管李斯的话似乎充满着堂堂正气，但对他十分熟悉的赵高已经看穿了他的五脏六腑。于是恭敬地说：“只要我们上下同心，里外一致，秦朝就能长治久安。丞相若听我的计谋，就可以世代富贵；如不听我的劝告，恐怕会祸及子孙。善于使用谋略的人，可以因祸得福，您打算怎么办呢？”
李斯明知这是“亡国之言”、“祸国之谋”，却为私欲所缠绕而利令智昏，竟然仰天长叹：“唉！遭逢乱世，又不甘心去死，我还能怎么样？”
其实，在当时的条件下，李斯作为百官之长的丞相，只要坚持原则，团结其他臣子，忠于始皇遗诏，赵高与胡亥的阴谋并非不能挫败。但由于李斯首先考虑的是个人的权势利禄，生怕扶苏继位后自己会屈居蒙氏兄弟之下，因而也就不惜出卖自己的原则，置国家安危和民众祸福于不顾，唯求保全自己的荣华富贵。
就这样李斯加入到了胡亥和赵高的篡权阴谋中，次日便率领队伍日夜兼程，赶回咸阳。天气炎热，始皇的尸体不几天就发臭了，赵高让人载了一车臭咸鱼跟随御驾，以臭乱臭。赶回咸阳，一边发丧，一边公布伪造的始皇写给丞相的遗诏，立胡亥为太子。始皇下葬后，随即就请这位“太子”登位。
由赵高一手策划、李斯参与的沙丘政变到此就取得了成功。胡亥当了皇帝，史称秦二世。昏庸的秦二世不理朝政，赵高掌握了朝中大权，为了铲除异己，一场为巩固皇位的大屠杀开始了，赵高杀了扶苏、蒙恬、蒙毅兄弟，杀了秦诸公子。
当初为了保全一时的荣华富贵，李斯却从此彻底丧失了自我，看着赵高为所欲为，李斯却不敢站出来说话。为了保住相位，只能苟且偷生，成了私欲更重的秦二世和赵高任意驱使的附庸。
六、丞相的宿命：腰斩咸阳
公元前208年，在秦王朝上演了一宗冤案，而主人公就是李斯。秦二世胡亥是比秦始皇还要昏庸无道的皇帝，变本加厉地推行祸国害民的暴虐政策，社会矛盾更加突显。继续“又作阿房之宫，治直道，驰道，赋敛愈重，戍徭无已”（《史记秦始皇本纪》），法令一天比一天残酷，平民百姓人人自危，本来已经尖锐的阶级矛盾和社会矛盾进一步激化。二世元年（公元前209年），发生了历史上第一次农民起义——陈胜、吴广领导的农民大起义。
在东方烽烟连天、秦王朝岌岌可危的形势下，李斯忧心忡忡，他感到秦王朝的末日就要到来了。那么李斯是冒死犯颜直谏，还是昧心地投二世之所好，使二世继续残暴肆虐呢？这时在战场上，李斯的儿子李由是镇压农民起义的三川郡守，却没有很好地阻止敌人的进攻。朝廷上也早就议论纷纷，对李由产生了怀疑，如果在这时进谏就太不是时候了。《史记·李斯列传》记载：“李斯恐惧，重爵禄，不知所出，乃阿二世意，欲求容。”大意是说，李斯很害怕，又把爵位看的很重，就顺从秦二世的心意，投其所好，于是上了一篇《行督责书》。
李斯的这篇《行督责书》提倡了一套统治术，是一种公开以荒淫无耻为无上荣光的享乐论。它把大地主阶级代表人物的独裁专制、骄横霸道、荒肆淫逸的一面，不加任何遮掩地表达了出来。李斯宣传的这套阴森恐怖的暴力统治术，虽然一时博得了胡亥的欢心，但最后还是没能保住自己的性命。
这时宦官赵高仰仗着皇帝恩宠而专权横行，因此惟恐大臣们到朝廷奏报政务时揭发他，就劝二世不要上朝了。荒淫无道的秦二世乐得逍遥自在，自然采纳了赵高的这一建议，不再坐朝接见大臣，常常住在深宫之中，由赵高侍奉左右。这样，朝中大权就由赵高独揽，一切事情都由他来决定。赵高教唆胡亥杀掉大量宗室贵族和蒙恬兄弟等一大批元勋之后，他的权力欲膨胀起来，丞相李斯自然成为他的绊脚石，李斯成为了他的打击目标。
见不到皇帝，别人倒也罢了，可丞相李斯真急坏了。天下如此纷乱，见不到皇上怎么进谏。
赵高看出了李斯心思 ，怂恿他说：“现在盗贼蜂起，百姓怨声载道，国家贫穷，岌岌可危。而皇上整日不理朝政，你作为丞相，应当直言进谏，为国尽忠才好。”随后，又答应李斯说：“如果皇上有空儿，我就派人通知你，你就来给皇上进谏。”李斯觉得有理，答应去劝谏秦二世。
而赵高却专找秦二世正在观赏歌舞的兴头上让李斯去见皇上，使秦二世心中不悦。李斯碰了个钉子，只好怏怏不乐地走了。如此一次、二次、三次，弄得胡亥非常恼怒。
秦二世对赵高抱怨说：“我日常空闲的时候，丞相不来，每次玩得开心，丞相就来求见，这是怎么回事？难道丞相以为我年轻就欺负我，看不起我？”
赵高趁机诬陷李斯，说当初沙丘密谋，李斯也是参与了。现在陛下已即位做了皇帝，而李斯不过还是丞相，他的愿望很明显，就是要陛下割给他土地，封他为王。他还诬陷李斯、李由父子与农民起义军勾结，说陈胜之流都是宰相家乡邻县的子弟，得到李斯唆使才敢起义的，经过三川城下，李由都不攻击。昏庸的二世竟然相信了赵高的话，下令调查李由和农民起义军勾结之事。
正巧，李斯与右相冯去疾、大将军冯劫联名上书，就关东群盗起事、赋税过重等问题向皇上提出劝谏，请求停止阿房宫工程，减轻各种苛捐杂税与苦役。
秦二世阅后，非常不满地说：“现如今朕即位，盗贼蜂拥而起，你们非但不能加以禁止，倒想要废弃先帝创立的事业，这是上不能报答先帝，下不能为朕尽忠效力的行为，你们凭什么占据着自己的官位呢？”于是下令逮捕三人，交给司法官吏办理。冯去疾与冯劫闻讯自杀，李斯不肯自杀，单独被下至狱中。秦二世胡亥任命赵高进行审判，查究李斯与李由谋反的事情，并将他们的家族、宾客一并逮捕。
赵高审判李斯，打他一千余板，李斯不堪忍受苦痛，含冤认罪。李斯之前不自杀，是因为他想抓住一线生机，他相信自己能言善辩，有功劳，并无反叛之心，最终一定能和秦二世说明的，一定可以获得昭雪。于是在狱中上书作自我辩解，希望二世能幡然醒悟，将他赦免。
他上书辩白曰：“臣为丞相，治民三十余年矣。秦地之狭隘，先王之时秦地不过千里，兵数十万。臣尽薄材，谨奉法令，阴行谋臣，资之金玉，使游说诸侯，阴脩甲兵；饰政教，官斗士，尊功臣，盛其爵禄；故终以胁韩弱魏，破燕、赵，夷齐、楚，卒兼六国，虏其王，立秦为天于。罪一矣，地非不广，又北逐胡、貉，南定百越，以见秦之强。罪二矣。尊大臣，盛其爵位，以固其亲。罪三矣。立社稷，修宗庙，以明主之贤。罪四矣。更剋画，平斗斛度量，文章布之天下，以树秦之名。罪五矣。治驰道，兴游观，以见主之得意。罪六矣。缓刑罚，薄赋敛，以遂主得众之心，万民戴主，死而不忘。罪七矣……”（见《史记·李斯列传》）。