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第27章 用药的细节(2)

乙肝患者使用干扰素的疗程,最好在六个月以上,10~12个月比较好。短期内,干扰素很难显出疗效。早期会出现转氨酶升高的“疗效反应”。三个月之后,病毒复制指标仍没有转阴,也不宜停药。只要病人能够耐受干扰素的副作用,肝功能未出现明显恶化,可继续使用干扰素进行抗病毒治疗。有些乙肝患者竟然在用药两年之后才发现稳定的治疗效果。在定时随访的体检过程中,检查肝功能是否异常,肝脏细胞是否恶化,肝纤维化是否加重更具实际意义。转氨酶下降并不代表肝功能得到恢复。

干扰素的副反应表现为发热、畏寒、头痛、乏力、全身酸痛等类似流感的症状。患者在持续使用时,副反应会逐渐减轻。其他的副反应还有白细胞减少、血小板减少等。即使停药就自行恢复,不会影响肝病的治疗。

干扰素的治疗针对慢性乙肝,以下几类乙肝患者应用干扰素能起到较好的疗效:

一、血清中的ALT或AST反复波动或转氨酶持续升高的患者;

二、血清HBeAg的P/N值异常而偏低(P/N5-8)或HBV-DNA水平低(<100pg/ml=的患者;

三、未使用过类似的抗病毒药物或免疫制剂的患者;

四、女性比男性的疗效要好;

五、组织内铁的含量比较低的患者;

六、还有就是非重叠感染者,如丙型肝炎患者和丁型肝炎患者等。

干扰素治疗丙肝

慢性丙型肝炎是一种隐匿发展的病毒性肝炎,一般经过十年到二十年,有20%的病人会发展成为肝硬化,二十年后,1%—5%的患者发展成为肝癌。丙型肝炎隐匿时间长,发展慢,与持续性的病毒血症有着密切的联系。所以,及时有效的抗病毒治疗至关重要。就目前来说,干扰素是治疗丙肝的唯一有效的药物。

在急性丙型肝炎的恢复期就使用干扰素治疗,70%以上的丙肝患者可得到痊愈。若错多了治疗时机,大部分感染者会发展成为慢性丙型肝炎,之后便难以恢复。

对于丙肝,用干扰素单独治疗,效果不太令人满意。临床上几种药物的联合治疗方法:

(1)联合病毒唑:采用每周三次,每次300万单位,肌肉或皮下注射α干扰素,同时联合口服病毒片每次0.3克,每日3-4次,连续服用三个月。三个月后无效则停止治疗,有效则继续服用,再连续三个月,最后单用干扰素6个月,防止病情复发。

(2)联合联合胸腺素a1(TA-1):胸腺素a是人工合成的28肽,每周三次的300万单位的α干扰素的注射治疗,加上每周2次,每次1 l.6毫克的肌肉注射胸腺素a,连续六个月治疗。

科学界新研发出第三代干扰素,是由几种天然产生的干扰素亚型中的有效成分重组而成,商品名为干复津。干复津对丙肝也有很好的治疗效果,每次9-15微克,每周3次,一个疗程为12个月。

用α-干扰素治疗丙肝时,不同的剂量和不同的病因以及用药时间的不同都会产生不同的疗效。能使α-干扰素的治疗产生比较好的疗效的因素有以下几种:

(1)早期服用了α-干扰素的患者,并且其病程较短;

(2)HCV-RNA水平低的患者;

(3)使用大剂量的α-干扰素超过六个月,更长的可达一年或者更长的时间;

(4)是HCV基因Ⅲ的病人;

(5)在用药后两个月,ALT能持续正常的慢性丙肝病人通常能取得良好的治疗效果。

抗病毒的四种核苷类药物

核苷类抗病毒药物的出现,是乙肝治疗史上的一大突破。这类药物通过抑制乙肝病毒的复制,改善患者的肝功能,降低了肝硬化和肝癌的发生率。这类药物的优点是可以口服,每天一片,患者服用比较方便,且不良反应少。目前,抗病毒和核苷类药物主要有拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦和替比夫定四种。

拉米夫定

拉米夫定用于治疗乙型肝炎病毒复制的慢性乙型肝炎。它在乙肝病毒感染的细胞和正常细胞内代谢生成拉米夫定三磷酸盐,渗入到病毒DNA链中,进而阻断病毒DNA的合成,抑制病毒的复制。拉米夫定在整个治疗过程中抑制乙肝病毒的复制,起效较快,能明显治疗肝脏的炎症,减缓纤维化的进程。拉米夫定最大的弊端就是病毒的耐药变异率高。患者使用一年耐药率高达24%,年均增加15%~20%,死到五年后,70%~80%的患者可能会发生耐药。耐药后,病情加重,肝脏炎症发生严重病变。所以,患者使用拉米夫定发生耐药后,应立即停用,或改用阿德福韦。

另外,需要注意的是,少数乙肝患者停止用拉米夫定后,病情可能会加重,建议考虑重新服用拉米夫定治疗。孕妇和儿童应在医生的指导下服用拉米夫定。妊娠三个月的乙肝患者不宜使用该药,三个月以上的患者应权衡利弊后,再决定是否服用该药。哺乳期的妇女服用该药时,不宜哺乳。对于肌酐清除率<;30ml/分钟的患者,不宜使用该药。该药与具相同排泄机制的药物同时使用时,患者应考虑是否能承受其对肾功能的损害。

阿德福韦酯

阿德福韦酯用于治疗乙肝病毒复制活跃,氨基转移酶持续升高或是肝脏组织活动性病变的肝功能代偿的慢性乙型肝炎,并且只适用于成年人。每次的剂量为10毫克,每日一次,可饭前饭后服用。阿德福韦是一种单磷酸腺苷的无环核苷类类似物,在细胞内与磷酸反应产生阿德福韦二磷酸盐,通过抑制HBA-DNA多聚酶的作用,抑制乙肝病毒的复制。阿德福韦酯耐药的发生率低,服用一年为一般不会产生耐药,两年的概率为3%,三到五年的概率分别为11%、18%和29%。乙肝患者可在使用拉米夫定耐药后,使用阿德福韦酯。阿德福韦酯的缺点是活性不够高,患者服用期间会出现“原发性无应答”,其血清中的HBVDNA水平和转氨酶(ALT)水平下降不明显。也就是说,阿德福韦酯的药用起效较晚,需长期服用才可取得很好的疗效,时间大多在两年以上。乙肝患者使用阿德福韦酯之前,应进行人类免疫缺陷病毒抗体检查,该药物停用后肝病复发率较高,患者应检测肝功能后,重新进行抗病毒治疗。一般而言,该药不会对肾脏造成损害,但患有肾病的患者应谨慎服用。阿德福韦酯与其他抗逆转录病毒的药物合用时,会导致乳酸性酸中毒,甚至会出现脂肪变性的肝肿大,情况非常危险。另外,国内发现服用阿德福韦酯的不良反应为轻度腹泻、中度脱发和轻度的白细胞减少。

恩替卡韦

恩替卡韦是一种拖延鸟嘌呤核苷酸类似物,能有效的抑制乙肝病毒复制,针对治疗HbeAg阳性、阴性和LAM无效的慢性乙肝。该药品是所有抗病毒药物中活性最强的一个,对耐拉米夫定的突变病毒仍然能够起到抑制作用,并且未曾出现不良反应和线粒体毒性。恩替卡韦的耐药率很低,服用三年的耐药率才为1%。患者需在医生的指导下服用该药物,适合16岁以上的人,单次0.5毫克,每天一次,应在饭前或饭后两小时,空腹服用。肌酐清除率小于50ml/分钟的患者,应调整服药剂量。该药物不宜与其他抗逆转录病毒药物联合使用,可能导致乳酸性酸中毒和严重的脂肪肝肿大,情况十分危险。

恩替卡韦的缺点是,在其作用于乙肝病毒DNA的过程中不发生HBeAg/抗-HBe的血清学转换,也就是说患者停药后使病情容易复发。必要的情况先,患者好应该重新进行抗病毒治疗。恩替卡韦的价格也是抗病毒药物中最高的一类。

替比夫定

替比夫定是人工合成的胸腺嘧啶拖延核苷类药物,在细胞中作用于乙肝病毒HBV DNA多聚酶,抑制病毒复制。替比夫定的抗病毒活性和恩替卡韦相似,患者服用一年的HBVDNA转阴率高达60%,高于拉米夫定和阿德福韦酯。该药物适用于乙肝病毒复制活跃,伴有血清氨基酸转移酶ATL或AST持续升高或肝脏组织活动性病变的肝功能代偿慢性乙肝的成年患者。对于16岁以上的青年和成年人,服用该药物时,推荐剂量为600毫克,每日一次,饭前饭后均可。患者使用替比夫定治疗乙肝时,注意其可能导致肾毒性,应及时调整服药剂量。该药不能与其他的抗逆转录病毒药物联合服用,易导致乳酸性酸中毒和严重的脂肪变性的肝肿大,更有甚者会危及生命。

替比夫定虽然活性较强,耐药的变异发生率却很高。据国外数据显示,服用替比夫定治疗HBeAg阳性的乙肝患者,两年的耐药率是21.6%。替比夫定治疗HBeAg阴性者两年,变异率为8.6%。虽然替比夫定的耐药率低于拉米夫定,但相对于恩替卡韦和阿德福韦酯却比较高。所以,长期服用替比夫定,病毒的耐药性变异发生的几率就比较大,临床使用的时间较短,但需要长时间的观察。

按时、按疗程服药

生活中,一些乙肝患者服用药物,时断时续,有时候因为工作忙忘记服药,有时因为出差忘记带药,不能按时服药。殊不知,乙肝的治疗是一个长期持续的过程,患者应按时服药,以保证血液中药物的恒定浓度,达到控制和治疗的目的。而且,乙肝药物的疗程一般在半年以上,患者须准确的按疗程服药,才能起到治疗作用。例如,干扰素的疗程最起码是半年,拉米夫定则为一年以上。乙肝患者服用这些药物若短时间停止,则起不到控制和治疗的做用。另外,一些抗纤维化的药物,如复方丹参剂、复方虫草剂等,疗程都在一年以上。患者须坚持服药一年以上才能起到降解肝脏纤维的治疗效果。按时、按疗程服药还要求患者做到以下几点:

一、不随意停药

一些乙肝患者担心发生耐药,在治疗过程中随意停药。其后果是,以前的治疗不但不起作用,病情还会因为停药而加重。治疗乙肝,一旦确定一套方案就不宜轻易更换,或随意停止用药,应在医生和合理指导下逐步停药,以防止病情复发或反弹。

在合理的控制治疗中,耐药发生的几率很低。通常情况下,耐药只发生在抗病毒效果较差的患者身上。即使真的发生了耐药,患者也可以以其他方式继续治疗。擅自不当的随意停药或换药都对乙肝患者的病情发展不利。在抗病毒药物中,拉米夫定耐药发生的几率较高。一些患者使用拉米夫定不到一疗程就想换药,或是要擅自停药。结果,其病情加重,之前的治疗都没有起到作用。所以,乙肝患者切勿随意停药,应根据病情,按照医嘱合理用药。

二、坚持治疗不漏服

大多数乙肝患者,服药治疗的过程中,三天打渔两天晒,看到指标上去了就停止服药。还有的患者在生活中疏忽,没有及时地按疗程服药,不遵循药物治疗的方案,漏服了许多药物。这种陋习似乎是乙肝患者的通病,也是乙肝患者治疗乙肝的最应该注意的问题。就目前的医学发展来说,还没有一种特效药能够治愈乙肝,只能用相关的药物对病毒的复制进行控制,逐渐的回复肝功能。一些患者在控制治疗过程中,感觉好了,看到病毒没有复制了,就擅自停止服药。过了一段时间,又感觉身体不大好了,检查之后才发现,病情反复了,病毒又开始复制了。复发后的乙肝在治疗上变得更复杂。而且大部分的患者,乙肝复发后,情况变得更加严重。严重的还可能导致乙肝发展成肝纤维化、肝硬化和肝癌。所以,乙肝患者确定下一套治疗方案后,服药过程中,切不可漏服,或间断性停药,否则会给病情增加复杂性。

不盲目更换服药方案

治疗乙肝的方案一经确立,就应该坚持下去,不能盲目更换治疗方案,不宜随意改变服药方案。乙肝需要长期治疗,大多药物都需要长期的服用,才会起到相应的治疗效果。盲目的更换治疗方案,会给病情带来复杂性,也给治疗带来复杂性。

当减则减

由于肝脏有对药物毒素分解、代谢的特殊功能,所以,服药治疗肝病时要当减则减。这样既避免了药物对肝脏的伤害,又能对乙肝进行合理的治疗。当药效达到了预期的效果,患者应适时减少服用药物的剂量,直到最后停止服用。例如,患者在服用降酶药物联苯双脂等药物进行辅助治疗时,在肝功能恢复正常的情况下,应及时减少服药剂量,直至停药。该药只起到降低氨基转移酶的作用,对抗病毒和肝细胞都无作用,服用过多容易产生耐药,甚至掩盖真实病情。

乙肝患者可以不用终身服药

大部分乙肝患者从心里上不愿意接受终身的服药治疗,希望在短期内治愈。虽然这是个认识的误区,即目前乙肝是不可以治愈的,但是,乙肝患者停药的希望还是有的。也就是说,乙肝患者可以不用终身服药。乙肝的药物治疗并不是一条“不归路”。

《2008年新版亚太肝病学会慢性乙型肝炎管理指南》中提到,如果e抗原阳性的慢性乙肝患者能够实现e抗原血清学转换以和乙肝病毒DNA检测不到的“双达标”,然后在坚持治疗一年就有希望停止服药。此后病情稳定,能够取得较长的生存期和较高的生活质量,出现肝硬化和肝癌的几率也降低了很多。例如,替比夫定治疗三年实现双达标的概率就达到了40%以上。

要做到这个“双达标”,需要患者选择合理的方案,正确的选择和服用药物,进行科学的抗病毒治疗,最终实现停药。这样短期的治疗达到长期治疗的目的,实现了乙肝患者治疗乙肝的愿望。