话说唐朝建立后，李渊集团发生分裂，最突出的矛盾是太子李建成和已被封为秦王的次子李世民之间争夺皇位继承权的斗争。李世民的才能、威望和接踵而至的显赫军功，不仅使其本人产生了觊觎皇位的野心，也引起太子李建成的忌妒和不安。开始时，李建成想对李世民先下毒手，就派人行刺，但没成功，反而引起李世民的警觉。当时李世民的私人谋臣助理房玄龄对长孙无忌说：“现在秦王与太子的矛盾已经公开化了，谁也否认不了。一旦这一矛盾爆发，不仅秦王府危险，整个社稷也处于忧患中。秦王不如像周公那样，平定他的兄弟之乱，以安国家。存亡之机，间不容发，正在今日。”长孙无忌说：“我早就想这么干了，现在你所说的正合我意。”于是，长孙无忌便伙同房玄龄、杜如晦劝李世民先发制人。
此时太子李建成与李渊四子齐王李元吉也在加紧活动，用重金收买李世民部将尉迟敬德。在遭到拒绝后，李建成对李元吉说：“秦府智略之士，可怕的只有房玄龄、杜如晦。”于是，他们便向李渊谗毁二人，将之逐出秦王府。这样李世民最为心腹之人，就只有长孙无忌了。而此时的长孙无忌虽然因为孤身坚持有些胆怯，但却坚决支持房玄龄关于发动政变的动议，日夜劝说李世民诛杀太子与齐王。李世民犹豫不决，便征求灵州都督李靖、行军总管李世绩的意见，二人都表示反对。正在此时，突厥南下侵犯，按惯例应由李世民督军抵御，但此次在李建成的推荐下，李渊却派李元吉督军北征，并调秦王府将领尉迟敬德等同行。他们的目的很明显，想借机抽空秦王府的精兵猛将，并计划在为李元吉饯行时杀掉李世民。李世民得知后立即意识到长孙无忌是真的在为自己着想，于是马上同他商量怎么办。长孙无忌一如既往阐述了自己的坚定主张，同李世民共同谋划了玄武门兵变的每个细节。于是6月4日那天，李世民亲率长孙无忌等十人在玄武门成功地伏击杀掉李建成、李元吉。李渊无奈，只好任李世民为太子。
在李世民夺取皇位继承权的兵变中，长孙无忌称得上是首功之人。在酝酿政变时，他态度坚决，竭诚劝谏；在准备政变时，他日夜奔波，内外联络；在政变之时，他不惧危难，亲至现场指挥，展示了一个心腹的全部干才。所以唐太宗至死不忘长孙无忌的佐命之功，临死前仍对大臣们说：“我有天下，多是此人之力。”
李世民政变成功后当上皇太子，长孙无忌被任命为太子左庶子。不久李渊把帝位让给了李世民，长孙无忌升为左武侯大将军，后任吏部尚书，晋封齐国公，实封一千三百户。唐太宗几次要任命长孙无忌为宰相，但长孙皇后一再提醒太宗要吸取汉朝吕氏、霍氏等皇后娘家人专权的教训，长孙无忌自己也拒绝任命。但唐太宗执意而为，仍拜长孙无忌为宰相、尚书右仆射。可事实证明，长孙无忌充当心腹干些秘密、谋略性的事可以，全盘掌握治理国家却无长才，所以在宰相任上长期没有建树。只有在一次是否实行分封制问题上，长孙无忌显示了其忠心大略。一次，唐太宗十分仰慕周代的分封制，不顾许多大臣如魏征、李百药、颜师古等人的反对，下诏令以荆州都督荆王元景为首的二十一名亲王为世袭刺史，以赵州刺史长孙无忌为首的十四名功臣为世袭刺史。唐太宗正式下诏后，一般大臣都不敢再谏，但侍御史马周和太子左庶子于志宁仍冒死谏诤，唐太宗根本不听。最后，还是以长孙无忌为首的被封功臣呈递了抗封的表文才使唐太宗改变主意。长孙无忌向唐太宗说：“我们这些人披荆斩棘和你干，就是为了国家统一。现在刚刚统一海内，你又为什么把土地东分一块，西封一块呢？这与迁徙何异？”
虽然没有宰相大才，但长孙无忌在宰相任上却谨慎小心，注意避免嫌疑，不像历史上许多外戚，依恃女儿或姐妹“椒房之宠”，肆无忌惮地攫取权力。后来，他以任期已满为由，恳请唐太宗批准他辞去宰相职务，长孙皇后也为之请求，唐太宗才终于同意。贞观七年（633年），唐太宗册书任命长孙无忌为司空，长孙无忌坚决推辞不受，太宗不准，还特意写了一篇《威凤赋》赐给长孙无忌，追思创业之艰难和长孙无忌的佐命之功。可见，长孙无忌在贞观朝权重无比、恩宠无匹的特殊地位，与其是唐太宗的妻兄并无太多的关系。在唐太宗内心深处，长孙无忌最可信赖，是推心置腹的心腹。所以贞观十六年，唐太宗拜长孙无忌为司徒。贞观十七年，唐太宗又将24位有特殊功勋的大臣画像列于凌烟阁，以彰其功，长孙无忌则排在第一位。
但作为心腹，长孙无忌在处理与唐太宗的关系上，也有明显的局限。贞观后期，唐太宗心骄志满，魏征多次提出批评劝告，唐太宗却只是口头接受，但拒不改正，或者改了再犯。贞观十八年八月，唐太宗对长孙无忌说：“人苦不自知其过，卿可为朕明言之。”但长孙无忌却说：“陛下的武功文德，臣等学还学不过来，哪有什么过错可挑”，唐太宗当即就指出他这是拍马屁。此时，唐太宗心中多少有些悲凉了：说真话的哥们不多了，长孙无忌变了。
晚年，唐太宗最烦心的是太子问题。贞观十七年四月太子李承干被废后，最有资格被立为太子的是长孙皇后的另外两个儿子：魏王李泰和晋王李治。其中长孙皇后的次子李泰的条件最为优越：他比李治年长九岁，见多识广，而且与唐太宗感情好于李治，但他们的舅父长孙无忌却大力支持李治。后来在长孙无忌的斡旋下，李治果然得以继位，是为唐高宗。唐高宗即位后，立即拜长孙无忌为太尉，兼检校中书令，知尚书、门下二省事，长孙无忌则辞去了知尚书省事。
不过后来的事实证明，长孙无忌此次选人是一个错误，因为李治过于懦弱，易受制于人。而这一点，竟然也改变了长孙无忌的命运。
唐永徽元年（650年），唐高宗立妃子王氏为皇后，但王皇后无子无宠。高宗宠信的萧淑妃不但生有一子，而且天资聪慧，深得高宗喜爱，为此，王皇后十分憎恨。不过高宗为太子时，曾结识了唐太宗的才人武则天，并很喜欢她。太宗去世后，武则天随众宫女到感业寺做了尼姑。次年太宗祭日时，高宗去感业寺行香，遇到了武氏，二人相对而泣。王皇后闻知此事便暗中让武氏蓄发，劝高宗将其纳入后宫，想用武氏离间萧淑妃之宠。果然，武氏入宫便备受宠幸，被封为昭仪，且为高宗生下一子，结果导致王皇后与萧淑妃同时失宠。可武则天并不以昭仪之位为满足，还想当皇后，甚至不惜因此掐死自己刚生下的女儿嫁祸于王皇后，迫使高宗声称要废掉王皇后，立武则天为后。
自然，唐高宗要废王皇后立武则天的事，在朝中引起轩然大波。以长孙无忌、褚遂良为代表的元老重臣们极力反对，以许敬宗、李义府为代表的一批臣僚则全力拥护。但长孙无忌是唐高宗的舅父、唐太宗遗诏中的顾命大臣，所以他的意见特别重要。开始，武则天幻想争取长孙无忌的同意和支持，便使尽种种伎俩拉拢，无奈均遭严词拒绝。因此武则天“丢掉幻想，准备战斗”，下决心与长孙无忌一搏。于是她拉拢一些政治上失意，对长孙无忌等不满的人，让他们为自己说话、造舆论。许敬宗、李义府这些当面一套背后一套的人，于是都纷纷监视、寻找长孙无忌的毛病。
永徽六年（655年），唐高宗终于不顾大臣们的冒死极谏，诏废王皇后和萧淑妃，册立武则天为皇后。但武则天对长孙无忌的忌恨并未因此消除。她指使许敬宗费尽心机，把长孙无忌编织进一桩朋党案，进行恶毒陷害。唐高宗懦弱昏庸，竟然不与长孙无忌对质，就下诏削去了长孙无忌的太尉官职和封邑，流徙黔州，只准许按一品官供给饮食。长孙无忌的儿子及宗族全被株连，或被流放或被杀死。三个月后，许敬宗为避免阴谋泄露，派大理正袁公瑜前往黔州，逼迫长孙无忌自杀。
古有“心腹”，今有“智囊团”，历史上，“爪牙”，“心腹”，“耳目”之于为官者，十分重要。为官为将者，都希望有人能甘心充当他们的“心腹”，有一帮效忠的敢死队，这样既有人帮助出点子，想办法；又有人通风报信，提供可靠信息；还有吃苦耐劳，鞍前马后真抓实干，尤其是落实主子那些不光彩的事。有了心腹爪牙，无论是领兵驰骋疆场，还是在官场打拼，都会无往而不胜，顺利到达目的。
时空对话
当我正在沉思之时，突然听见有人吟道：“杀人放火富贵终，修桥补路贫贱死”。定睛一看，原来正是贾充边吟诗边和长孙无忌穿越而来。于是便上前躬身施礼问道：“二位做心腹爪牙，有何心得？”
只听贾充侃侃而谈：“当官做帅的人，如果没有心腹，就会像夜行人走在伸手不见五指的黑地里，茫然无措，不知该怎样抬腿伸脚；没有耳目，就有如生活在幽暗环境中的瞎子，不知周围的环境如何变化；没有爪牙之士的辅佐，就似饥饿的人吃有毒的食物，没有不死亡的。正因心腹、耳目、爪牙如此重要，所以为将为官者平时无不有意栽培之，关键时刻能尽量使用之。三国时的诸葛亮在向魏军行使诈降计时，把心腹姜维派上了用场，因为姜维对他赤胆忠心，经得起考验，又富于机谋，置于狼巢虎穴也不会变卦坏事。在向东吴通好修盟时，他则让心腹费玮充作使节，因为费玮对他言听计从，可以把他的外交路线毫不走样地加以贯彻。陷敌阵除内奸，他要委之于马岱等爪牙之士，因为他们不仅对他忠心耿耿，而且悍勇善战。当然，作头儿的选择人作心腹、耳目或爪牙也得有所讲究，不能抓到篮子里的就算菜。作心腹的人不应是奉承的马屁精，而应是古道热肠，足智多谋的贤良之士。被选作爪牙的人，应是那些士为知己者死的勇猛实干之士，而不是那类夸夸其谈，无所作为的理论家。”
而长孙无忌则笑拈长髯说道：“心腹也是有层次的，有永远的心腹和一时的心腹，有深明大义的心腹也有斤斤计较的心腹，有坚持主见的心腹也有见风使舵的心腹。后者常常是与‘心腹爪牙’相对的‘心腹之患’，它其实是藏在内部的严重祸害。心腹与心腹之患，两者在某种意义上是会转化的，并且一旦恶化，将是地动山摇，覆水难收。历史中，不知有多少人被心腹演变成的心腹之患所害，有的被前心腹来个谋财害命，有的被前心腹弄个人财两空，有的被前心腹弄得秘密曝光于光天化日之下，有的被前心腹搞得妻离子散。正所谓兴衰岂无凭，心腹也是一把双刃剑。心腹中有忠心的，也有追名求利容易反叛的；有心胸开阔的，也有心胸狭隘落井下石的；有善于成事的，也有好心办坏事的。”
的确，他们两人把心腹说到了点子上。作为心腹，如果不在一条船上，那就是敌人。