这时，毕加索全家已迁居到西班牙的政治、经济和文化中心巴塞罗那。当时，那里现代主义的浪潮风行一时。十九世纪70年代起于法国的印象主义广受推崇。印象主义认为物体并无固定色彩，所谓色彩不过是光波在物体表面颤动程度不同的产物。因此，应根据太阳光所呈现的7种色相去表现对象的整体感和气氛。现代主义还鼓吹艺术通过感官刺激信号去联想和暗示“彼暗世界”的主张。这一切令毕加索感到新奇。他一边观察、学习，一边思索。自己的个性逐渐成形。这正如他对自己所要求的：“不管在任何事情上，都要与众不同”。在探索中，他的绘画技巧也更加成熟了。16岁时，他在大型展览会上展出了自己的三件作品，其中的《科学与仁慈》运用了印象主义的光色技巧，把深刻的人道主义内容表现了出来。这幅画成为他早期名作之一。
1897年秋，毕加索考入西班牙首都马德里的斐尔南美术学院，第一次过上了离家独居的生活。同时，由于《科学与仁慈》的获奖，他的名字也已被一些知名画家所注意。当他18岁由马德里返回巴塞罗那时，在家人的眼里，他已是一个成熟的青年画家了。当时，毕加索参加了巴塞罗那一些青年人组成的文艺沙龙“四只猪咖啡馆”的活动。
1900年，毕加索离开西班牙，去了巴黎。他先是被巴黎印象派的五光十色的作品所吸引，接着，“新艺术派”反叛学院派传统、追求艺术创新的强烈气氛感染了他，但同时他也在有意与“新艺术派”的颓废意识保持距离。他决意走出一条独立创作的道路。
此时的毕加索已与画商建立了合作关系，作品开始进入市场标价出售，从中他获得了一笔可观的收入。
1901年，毕加索在伏拉德画廊举行个人画展。这也是他平生第一次举办个人画展。但他那些反映下层人民生活的画（《穿蓝衣的女人》等）却一幅也没有卖出去。
社会的冷遇并没有使毕加索有所退却。他把目光继续深入到社会底层的民众，通过绘画创作去表现他们的生活遭遇。在这以后的作品中，毕加索多用蓝色和其他暗色，线条僵直，人物多缺乏表情，虚弱瘦小干枯，多显病态。这并非画家的杜撰，而是时代与社会病态的艺术化。
毕加索艺术生涯中的这一时期，被称为“蓝色时期”（1901～1904），主要作品有：《生活》、《卖艺人一家及猴子》、《熨衣服的女人》、《穷人的进餐》、《杂技演员与青年丑角》等。此间，他往来奔波于巴黎与巴塞罗那之间，艰难地开辟着自己的艺术天地。
他在西班牙举行的画展进一步扩大了影响力。一些艺术家前来与他探讨艺术方法和艺术的使命问题，期间结识了著名超现实主义诗人阿波利奈尔。但当时他的生活越来越困窘了，最艰难的时候连燃料都买不起，寒夜里冻得受不了，只得把一年所作的水彩画烧了取暖。就在这艰苦的岁月中，他结识了奥利维尔，他的第一个女友。这位犹太家庭出身的女子给困窘中的毕加索带来了温暖和欢乐。奥利维尔的同情、友情与爱给予他重振旗鼓的勇气，并以明朗欢快的心情画出了《演员》一画，蓝色与其他暗色已明显减少，增加了给人以清新畅快感的玫瑰色和粉红色。这一特色在《坐着的裸女》这幅画中被淋漓尽致地运用，也标志着他的创作从色调灰暗的“蓝色时期”转向色调明快清新的“玫瑰色时期”（1904～1906）。在这一时期，毕加索得到了更广泛的承认。1906年以后，毕加索作品的售价急剧飙升，画商伏拉德曾出价2000法郎购买他的一幅画。
20世纪最初几年，野兽派的大色块绘画曾引起过人们的好奇心。但毕加索更多地是受塞尚的影响；与重色彩的野兽派相比，他更注重物的形态、结构和造型，强调画家对外界对象的主观态度。1906至1907年，毕加索画中的人物逐渐变得粗大、笨重，与几何图形颇为接近。经过思想上和实践上的准备，一种体现新的观点的绘画终于诞生了，这就是1907年创作的名画《亚威农的少女》。这幅画体现了绘画的塑像化、装饰化和寓言性，尤其是非洲黑人雕塑的特点。它标志着立体主义的诞生。
立体派画家更加彻底地摆脱了对外部世界的依赖和模仿，使绘画从受传统绘画讲究透视法和投影的束缚（即人的肉眼的视觉限制）中解放出来。这样，绘画所反映的就不是外部世界的一个感性的侧面，而是概念性的整体、多面体。此时，一幅画看上去很像是人绕着物体走一圈所看到的那个样子，画面上有的不仅限于肉眼看得见的部分，还有肉眼看不见的部分——借助于想象和理解才能认识的部分。
毕加索的这幅画起初遭到很多同行（包括他的朋友）的非议。但人们又慢慢地理解了他的方法。列维·斯泰因说道：“现在我知道你的用意是什么，你在努力绘画出第四度！”阿波利奈尔则以其诗人的慧眼，看出了似乎更为深刻的内涵：“正如音乐是最纯粹的艺术那样，立体主义乃是最纯粹的绘画。”人们觉得毕加索画上的人物虽然丑怪畸形，但却有一种特殊的巍峨气势，他们所显示出的力量，在任何的传统画中都难以找到。
第一次世界大战期间，西方艺术界特别是美术界失去了生命力。毕加索眼见立体主义无法挽救整个画坛摆脱困境，遂将创作方法暂时转向现实主义的轨道，与仍旧坚持纯粹立体主义的勃拉克分道扬镳，进入立体主义与古典主义结合的新时期——“新古典主义”时期。代表作有《阳台》、《坐在安乐椅上的女人》、《蛋糕》、《丑角》等。这些作品风格朴素、简洁、清晰，用立体主义的琴弦弹出了现实主义的音调。
一战结束后的整个20年代，毕加索一方面采用写实的手法使绘画贴近生活，创作了《母与子》、《两个裸妇》、《坐着的小丑》等笔触粗犷、结实、凝重，形象丰满厚实，渗透着人道主义精神的古典主义杰作；另一方面，也没有完全抛弃立体主义的方法，捧出了一幅名叫《三个乐师》的令当时和以后的美术家们都大吃一惊的艺术杰作。
从1925年起，毕加索的绘画越来越多地表现出超现实主义的特征。剧烈动荡的社会生活，使毕加索对弗洛伊德的精神分析和潜意识理论发生了兴趣，开始在人物画中表现性冲动、爱欲、同性恋、恋兽症、梦幻、精神分裂、生与死等主题。这一时期留下了《跳舞》、《坐在安乐椅上穿内衣的女人》、《接吻》、《梦》等艺术精品。
作为一名从小就有着人道主义情怀的艺术家，毕加索也始终如一地关心着祖国和人民的命运。20世纪20年代后半期至30年代前半期，在国际法西斯势力日益嚣张的气焰中，西班牙反动势力也蠢蠢欲动。执政的法西斯政党终于发动了对共和国的进攻，西班牙内战爆发。1937年4月26日，支持佛朗哥政权的德国法西斯空军出动多架飞机狂轰滥炸巴斯克区一个毫无设防的小镇格尔尼卡，大屠杀持续3个小时，1654人被杀害，近千人被炸伤！早已回国的毕加索闻知此事，义愤填膺，当即开始了描绘该城被炸惨象的大型画作《格尔尼卡》的创作。该画创作历时半年，1937年下半年在巴黎国际博览会首次展出时，引起了巨大轰动。在《格尔尼卡》的创作过程中，毕加索曾画过许多草图，最终完成时是一橱305.5×82.3厘米的巨橱油画。整个画面由黑、白、灰3种低沉的色调构成，被称为“惨绝人寰的战争综合图像”。画面看上去杂乱无章，却是由两个主要层次的内容组合而成的一个完整的统一体，内在的结构清晰，力量沉实。
后来二战爆发，毕加索不得不避难于法国南部一个叫安迪伯的小港。在那里，他创作了反映渔民生活的《安迪伯渔夜》。
1944年，经艾吕雅和阿拉贡介绍，毕加索在巴黎加入了法国共产党。战后，他积极参加保卫和平的斗争，1950年，为在伦敦召开的世界和平大会创作了《飞着的鸽子》。从此，毕加索的名字也随着这只“鸽子”飞入千家万户。
1965年，毕加索告别了这个世界，也结束了曲折而辉煌的艺术生涯，但他的人道主义情怀，他为和平而奋斗的一生，他所留下的艺术作品都已成为人类精神史上和艺术史上最为宝贵的财富。