美军开始回收返航的飞机，并自认已赢得了这次战斗的胜利，因为两艘航空母舰均未受到致命的损伤。受伤的“列克里敦”号的巡航速度始终没有降低，一直以一定的航速与舰队保持相对位置。与此相反，日本航空母舰“翔鹤”号已经丧失战斗能力，“瑞鹤”号无法容纳全部飞机，只好把许多飞机抛进了大海。此时，日军原忠一将军能用于作战的飞机仅有9架，而菲奇将军尚有37架攻击机和12架战斗机可以作战。战争的这架天平开始向美军一边倾斜了，美军只要乘胜追击，就有可能彻底赢得这次战斗。谁知，这时出现了一个出人意料的转折，就在美军舰继续向北疾驶，准备下午再发动一次致命的攻击时，“列克星敦”号却突然在12点47分发生了一次爆炸，这是发电机爆出的火花进到从破裂油管里漏出的汽油上引起的。这到底又是谁之错呢？原来，正是舰长艾映辉的错误指令导致了这一结局。当时，由于该舰看来不会造成多大危险，“列克星敦”号继续收容飞机，并且不断地给战斗机加油。但舰上的十几个汽油仓已遭到严重破坏，汽油流了一地。而第一次爆炸的气浪冲开了坚固的钢制水密门和舱口盖，水线以下几层甲板全部被打通，极易挥发的汽油蒸汽通过破口自由流窜，遇火即燃，烈火越烧越旺，随后爆炸不断发生，强度不断增大，军舰上烈焰熊熊。
不久，浓烟窜进舰上医院，几百名伤员被迫转移到宽敞的舰长住舱。两小时后，由于火势蔓延，伤员又撤到前部飞行甲板上，最后从这里转移到一艘驱逐舰上。不久主电缆被烧毁，电动舵失灵，控制军舰运动的催一办法只有使用手操舵轮。“列克星敦”号起初还能保持编队队形，不久就开始左右摆头，失去控制，对周围舰只构成威胁，只好离开编队。
美国“列克星顿”号航空母舰被炸起火，不久沉没。对自己心爱的航母没有失去最后希望的舰上人员还在黑暗中顽强灭火，企图拯救这只损坏严重、只有航行能力的舰只，可是又一次猛烈的爆炸毁掉了锅炉舱和机舱的通风系统，坚守岗位的人开始神态模糊，舰上火势实在难以控制，只好呼救。一时间舰上火光冲天，舰体剧烈震动，不久，螺旋桨停止转动，威风一时的航空母舰，像一条死鱼漂浮在水面，随波逐流。
加之存放在机械车间里的20颗454公斤炸弹和48枚鱼雷，随时都可能发生毁灭性的爆炸，最后舰长只得下达了弃舰命令，全体船员奉命离舰。一个半小时后，被放弃的“列克星敦”号又发生了一次大爆炸，显然是引爆了那些重磅炸弹和鱼雷。冲击波把停在飞行甲板上来不及转移的飞机和大块钢板，抛向几十米高空，巨大的火柱夹着白色的浓烟和蒸汽直冲云霄。弗莱彻一方面命令舰队重新编队，向南转移，另外又派出一艘驱逐舰，向熊熊燃烧的“列克星敦”号残壳发射了五枚鱼雷，以防残舰被日军俘获，使这艘被美国水兵爱称为“列克斯夫人”的巨舰，于傍晚时分香消玉殒在波涛之中。
美军经过这番惊心动魄的意外打击，战斗力受到极大损失，战争的天平又悄悄偏向了日本人一边，虽然“祥风”号被击沉，“翔鹤”号受伤，但“瑞鹤”号完好无损，日本人只要抓住这一个战机，就能置敌手于死地。但日本人的情报错误再一次戏剧性地拯救了美国人。返航的日军飞行员报告：2艘美国航空母舰均被击沉。自信战无不胜的原将军相信了这个情报，作了非常乐观的估计，并将此情况向上级报告。这种夸大战果的主观臆断，使傲慢的高木将军决定让受伤的“翔鹤”号航空母舰返回特鲁克，这也促使在拉包尔指挥全局作战的司令长官井上成美海军中将决定让整个突击部队撤离战场。就这样，一个全歼美军舰队的绝好良机，在日本人的错误和愚蠢的自信中被丧失掉了，美国人又一次死里逃生。
日本海军司令又于8日17时下令：“停止攻击，脱离敌人，补充燃料，修整飞机。”当夜，日本海军司令山本大将得知此事后，勃然大怒，严令高木舰队：“继续追击，歼灭残敌！”然而，8日下午美太平洋舰队司令尼米兹就下令：“航空母舰编队立即撤出珊瑚海！”一追一躲之间，大海战就这样不了了之。
这是人类战争史上首次全部由航空母舰舰载飞机进行的大厮杀，在这场以飞机搏杀的海战中，日美双方互有损伤：日方“祥风”号航空母舰沉没，“翔鹤”号遭重创，“菊月”号驱逐舰和3艘运输舰被击沉，损失飞机77架，伤亡1047人；美方的“列克星屯”号航空母舰沉没，“约克城”号受伤，一艘油船和驱逐舰“西姆斯”号被击沉，66架飞机被毁，543人伤亡。但从战略上看，美军无疑是胜利者。此役不仅制止了日军对莫尔兹比的入侵，而且使南云舰队在后来具有全局决定意义的中途岛战役中减少了三分之一的航空母舰。更重要的是，这是自太平洋战争爆发以来，一直所向无敌的日军第一次遭到挫败。因此，珊瑚海大战标志着太平洋战争从此进入了一个新的阶段。