2006年深秋，杨宪益不时感到口腔里不舒服，吞咽也有些困难，到医院里一检查，诊断结果是患了鳞癌。鳞癌是源于支气管上皮的一种恶性肿瘤，其发病的诱因，通常认为是受慢性刺激，比如焦油类衍生物的刺激，这表明极可能与杨宪益过多吸烟有关。鳞癌属于皮肤癌的一种，治疗方式一般以手术切除，而后照X线，其他有用二氧化碳、电烙、液氮冷冻等疗法。因鳞癌多发生在三五十岁的年龄，像杨宪益这样已九十多岁高龄的病人比较少见，医院与病人及家属又要考虑治疗方式的安全和疗效，决定治疗方案花了不少时间，关键是，家里人急得要命，病人自己却满不在乎，时间长了，大家几乎要以为是误诊。直到2007年年初，杨宪益才同意入院采用放射性疗法。
那年春节很迟，2月18日才过春节。原也想等春节过后，天气转暖了再住院治疗，但受到鳞癌是一种发展较快的癌症、容易出现转移的警告，当然及时治疗比在家过年要重要，随即住进医院。放疗一直做到节后，共做了三十五次。在整个过程中，杨宪益对治疗很配合，没有任何抱怨。看到他平安地出院、回到家中，大家都松了一口气。他在南京的小妹打电话给他，称赞他是个“创造奇迹的人”，他听了呵呵一笑。
因为放疗，造成脸色黝黑，味觉一时丧失，可杨宪益似乎对这些并不在乎，他回到家，往沙发上一坐，就又回到了从前，优哉游哉地抽起烟来了，如他的小妹杨苡形容他的“坐看烟云满屋飞”，根本没把医生的叮嘱当回事。并且治癌归来，犹如死里逃生，诗兴不由大发，又写了几首打油诗，当他的大妹妹杨敏如去看他时，他笑眯眯地把写在纸片上的打油诗拿给她看，还叫她在电话里念给小妹听：
（一）
喉癌微恙亦寻常，亲友关心无事忙；
生日九三今已过，预期百岁见阎王。
（二）
老而无齿早该死，看病求医白费事；
生日已过九十三，无妨再等九十四。
（三）
无病莫求医，有病少吃药；
医来必有病，药多必无效。
三首都是自嘲，最后一首是调侃问病求医。杨宪益这一次并不是近年第一次住院，早在2002年元月，他就大病住院；2003年又中了风，左半边身子变得不大灵便，住了几次院，疗效不明显。有次有位朋友去看他，他指着左腿说：“我不能再去医院了，每次从医院回来都一身病。”
杨宪益那小金丝胡同六号的住处，屋旁连着个小院子，长着些少人打理的花花草草，中风以后，他就很少往院子里去，因为起身都要靠护工搀扶。日常里，每天晚上看一看电视新闻，八点钟就上床睡觉，早晨七点钟起床，读一读报纸，有朋友来就聊聊天。更多的时候，他是“呆坐在沙发上默默地喷云吐雾，再翻翻书报杂志，又堕入他从不公开的遐想中”。（杨苡语）。
曾经自喻“情有别钟烟与酒”的杨宪益，此时因医嘱戒烟戒酒，他二中择一，把酒戒了，只保留了吸烟。其实酒也没有真正戒掉，只是不像以前那样日日杯在手而已，若有来访朋友问起，他会笑呵呵地说：“喝几杯其实也没什么大不了。”
他整日在沙发上，究竟是静坐、枯坐，还是“呆坐”？究竟是下意识地意识流，还是在有意识地想什么，连胞妹也不甚明了。如果要想事情，他会想什么呢？人都说老年人喜欢回忆，可是他却淡然地对去看他的人说，他不喜欢回忆什么，也不再做梦。
也许他在沙发上，并不是在想什么，而是在等待。在墙角处，有一幅一尺见方的人物小品，画面上是一个打坐的老者，题诗为“不知老翁有何事，独坐此处等人来”。也许杨宪益是在等朋友，他一生爱交往爱交游，结交朋友无数；也可能是在等待上帝的召唤，等待与西天的妻子重逢。
这样的日子过了一年多，2009年，就又在头颈部发现恶性肿瘤，杨宪益在家人的陪同下，到北京各家医院求诊，但病情未能被遏制住而一次次加重。2009年10月10日，住进北京煤炭总医院，在五层三号干部病房。那时肿瘤已转移到淋巴附近，因位置在咽部附近，不仅吞咽、说话发声困难，甚至不时影响到呼吸。
10月15日，医院决定为杨宪益施行离子植入式手术。手术过程很顺利，没有出现意外情况。但高龄的杨宪益在病魔的折磨下，身体本已相当衰弱，又经此大手术，未来的日子不乐观。眼见他的生日临近，家里人都在祈祷，希望他能度过九十五岁的生日。
可是天不假以时日。手术刚满一个星期，11月22日下午，杨宪益身体出现热度，令人担心的事情还是发生了——他的肺部发生了感染，这对一个身体本已极度衰弱的高龄老人来说是致命的。很快，次日早晨6时59分，杨宪益无声远去。
11月29日，北京八宝山革命公墓东礼堂举行了杨宪益遗体告别仪式，社会各界人士、生前所在单位的同事以及他的亲朋好友五百多人前往送别。在公墓的一间礼堂正厅，悬挂着杨宪益的一幅略微侧面的遗像，遗像的上方写着“沉痛悼念杨宪益先生”几个大字，黑底白字；厅的侧墙，倚靠着一排花圈。
他的遗体，安卧在鲜花与绿色植物丛中，前方摆放着他的女儿女婿、外孙外孙女等人敬献的两个花篮，飘带上写着：“沉痛悼念我们的亲人。”
厅里回荡的，不是哀乐，而是杨宪益生前最喜爱的乐曲：爱尔兰民谣《丹尼男孩》，苏格兰歌曲《洛蒙德湖》，美国歌手哈里·劳德的《徘徊在呻吟中》以及童声合唱《送别》。
一代翻译大家就这样结束了他漫长、传奇而苦乐充盈的一生，以他惯有的洒脱与淡然告别了这个纷繁多是非的人间而飘然远去。在他身后，有一座绚丽的彩虹之桥，架设在中西文化的堑壑之间，那是活着的人对他充满深切而无尽的怀念的缘由。