贾南风为了掌握朝政大权，采取滥杀无辜，诛灭异己的办法，巩固惠帝的统治地位。晋惠帝的辅政大臣、太傅杨骏随惨死在贾南风之手。杨骏是晋武帝的皇后杨氏之父。晋武帝自太康灭吴之后，天下无事，遂不再留心朝政，整日沉浸在酒色之中，朝中事务依赖后党杨氏。此时杨骏、杨珧、杨济位居三公，时号称“三杨”，可谓权倾一时。对杨骏其人，尚书褚契、郭奕曾上书晋武帝，说：“杨）骏小器，不可以任社稷之重。”武帝不以为然。司马衷即帝位，任杨骏为太傅，做辅政大臣。凡朝中之事，杨骏必亲自过问，“百官总己”；由于害怕“左右间已，乃以其甥段广、张勋为近侍之职”、“又多树余党，皆领禁兵”；然而杨骏在处理一些重要事情上，“谙古义，动违旧典”，于是出现了“公室怨望，天下愤然矣”局面。在对待贾南风的问题上，“骏知贾后情性难制，甚畏惮之”，而“贾后欲预政事，而惮骏未得逞其所欲，又不肯以妇道事太后”。一味专权的杨骏与权力欲熏心的贾南风之间形成了不可调合的矛盾。经过激烈的明争暗斗，贾南风终于在永平元年（291年）3月借汝南王司马亮和楚王司马玮之手，诛杀了太傅杨骏及卫将军杨珧、太子太保杨济、中护军张劭、散骑常侍段广、杨邈、左将军刘预、河南尹李斌、中书分蒋陵、东夷校尉文淑、尚书武茂等，“皆夷三族”。之后，贾南风又矫设废皇太后杨氏为庶人，徒于金墉城，第二年迫害至死。
诛杀杨骏之后，贾南风任用大司马、汝南王司马亮为太宰，与太保卫灌共同辅政。西晋初期，晋武帝大行分封宗室，然而受封的诸王并没有去藩镇，而是留在京师，有些藩王还掌握有相当的兵权。如楚王司马玮就是一例。诸王的存在，对皇帝的统治极为不利。这时辅政大臣汝南王司马亮，为消弱诸王的权势，力主“遣诸王还藩”，太保卫灌也完全赞成此举。这就引起楚王司马玮对汝南王亮和卫灌的极大不满。贾充对贾南风说：“卫灌老奴，几破汝家”。因此，贾南风对卫灌一直存在“宿怨”，加上卫灌现任太保，使得贾南风“不得骋己淫虐”。为把朝政大权紧紧掌握在手中，贾南风便“谤灌与亮欲为尹霍之事”。水平元年（291年）六月，贾南风终于又导演了一场“矫诏使楚王玮杀太宰、汝南王亮，太保、淄阳公卫灌”事件。后又以“擅杀”罪名，诛杀了楚王司马玮。这就是影响中国历史发展的“八王之乱”的开始。
贾南风大权独揽，将朝廷完全置于自己控制之下，遂大肆委用亲信、党羽，派他们担任重要官职。贾南风的族兄贾模和从舅郭彰，分掌朝政，后母广城君养孙贾温干预国事，惠帝完全成为贾南风任意摆布的一个傀儡。贾南风为了达到长期有效地控制朝政的目的，“诈有身，内稿物为产物”好长时期深居内宫，不见外人，暗地里把妹夫韩寿之子韩慰祖收养起来。元康九年（299年）阴谋废掉太子，而以她所收养之子代立。
贾南风的“暴戾”和“专制天下”及废黜太子奸谋，终于引起司马氏宗室诸王的强烈不满和反对。于是右军将军赵王司马伦、孙秀等人“因众怨谋欲废后”。贾南风深知有人打着拥护太子的旗号，想废掉她时，很害怕，于永康元年（300年）三月，借口太子谋反，杀死太子，“以绝众望”。但适得其反，终于激起了宗室诸王的反抗。永康元年（300年）四月，梁王司马彤、赵王司马伦等率兵入宫，废贾南风为庶人，诛杀了贾南风的党羽数十人。不几日，赵王司马伦又将贾南风杀死。然而，从这年八月，淮南王司马允举兵讨赵玉伦起；西晋宗室之间也开始了互相残杀。贾南风的干政，终于导致了“八王之乱”的发生，更使西晋“宗室日衰”，大一统的中国，从此陷入了三百多年的分裂割据局面。
贾南风在由于自己参政而引起西晋王朝的乱帮灭国厄运上是有一定责任的，可是从漫长的封建社会来看，西晋王朝的衰败却有着一定的必然性。在当时封建政治统治下的朝廷，朝中有朝、以旁代正、攻讦不止、阴谋百出、暗流丛生、内耗深重乃至政变迭起的政治局面已经无法消弭，何况再摊上一个无能的皇帝和丈夫，贾南风无疑必须得在政治舞台上挣得一席之地。
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