明朝灭亡之后，明宗室先后在南方建立起一系列地区性的政权，包括福王弘光政权、唐王隆武政权、鲁王监国、唐王隆武政权和桂王永历政权。清军从入关到消灭南明政权，经过了近20年的战争，终于完成了统一中华大地的战略任务，建立了对全国的统治，历史从此又翻开了新的一页。
弘光政权的腐败与偷安李自成攻克北京和崇祯皇帝吊死煤山的消息传到南京，因北方农民军强大而南逃的明宗室以及明朝的文武官员惊恐万状。为保住江南半壁江山，继续与农民军对抗，南京的明朝残余势力聚集在一起，商议择君以定南都，然后誓师北上。结果出现了拥潞王和拥福王之争。最后马士英恃势逼史可法等人同意立福王朱由崧为帝。1644年6月（清顺治元年，明崇祯十七年），由马士英、史可法等奉明福王朱由崧监国于南京，不久即皇帝位，年号弘光。弘光政权是明末大官僚军阀派系斗争的产物。以“讨贼”复仇“为宗旨。弘光王朝当时拥有相当庞大的兵力，总兵左良立、左梦庚父子率领二三十万大军驻扎武汉；总兵刘泽清、刘良佐、高杰、黄得功等四镇，拥有兵力三四十万，驻扎在江淮一带。在河北、山东、河南、四川等地还有一些明朝的残余势力，一边继续与农民起义军为敌，一面打起了弘光年号，有的则编入了南明朝廷军队系统，拜官封爵。这近百万的南明弘光军队，矛头首先是对准农民的，并没有把清军入关作为主要威胁，因为当时清统治者打着”为尔等复君父仇的旗号，进驻北京后，把全部兵力投入镇压农民军的战争之中，而对南明王朝则暂作妥协姿态，从而麻痹了南明王朝，并减少了来自汉族官僚的反对。
弘光政权是明朝大军阀大官僚派系斗争妥协的产物，它本身依靠着几个对立的军事集团而存在。一边是以镇压农民起义起家的左良玉集团，盘踞在长江中游的武汉一带，另一边是江北四镇的高、黄、二刘横行于江淮之间。每个军阀各有地盘，各有军权，相互争夺，鱼肉百姓。如扛北四镇“所在兵民相角……民以兵为贼，兵以民为叛”。弘光政权的各个军阀集团存在着不可调和的矛盾，他们争权夺利，互相攻击，势如水火。各派都主张用全力扑灭农民军，而寄希望于和清朝实行妥协。唯有兵部尚书史可法提出大政措施，“迅即召用天下名流，以救国人之心”，不以偏安江南一席之地为满足，而必须“养成气力，恢复神京，澄清关陕，以归全盛”……就是要驱逐占领北京的清兵，收复中原故土，剿灭退守山西、陕西的李自成领导的农民军……以报“君父之仇”。这是史可法力图复兴明王朝的两条方针大计。史可法要求驱逐清兵，是符合当时南北广大人民群众要求的，而且从史可法执政时的实际情况看，“复故土以光祖业”也是有可能的。就当时南明的国土来说，还拥有黄河以南广大地区，黄河以北也未被清兵全部占领，而且还有一二百万的兵力，而清兵满汉八旗最初也只有数10万人。况且弘光政权以南京为都，战既可战，守更可守。因此史可法根据“从古守江者必先守淮，守淮者必先守河”的经验，敦促弘光政权在军事上进行了一系列的部署，提出“江北与‘贼’接垠，遂为冲区，议设四镇，分辖其地”。于是甫明政权在江北设立了四镇：刘泽清镇淮、海，驻淮安，所属十一州县，经理山东一带招讨事；高杰镇徐、泗，驻泅水（按：或泗州，今安徽泗县），所属十一州县，经理河南、河北、开（封）、归（法）一带招讨事；刘良佐镇凤（阳）、寿（县），驻寿州或临睢，所属九州县，经理河南陈、许一带招讨事；黄得功镇滁（州）、和（州），驻滁（州）、庐（州）或池（州）、和（州），所属十州县，经理各镇援剿事“每镇驻兵二三万，各设监军1员，各地州县有司和军民皆听节制和统摄，兵马钱粮自行征取。史可法以督师地位坐镇扬州，居中调遣。此外，又令宁南侯左良玉驻武昌，防守长江中游。总兵郑鸿逵、吴志葵守江、吴淞，并照北京旧例，改定南京营制，加强留都防御力量。弘光政权以四镇作军事据点，以屏障南京。确定如果农民军”在河北，则各镇合力协防淮徐在河南，则各镇协守泗、凤；
“在河北、河南并犯，则各镇严严固守”的战略，然后整装北伐，以期完成扑灭农民起义的“中兴大业”。这一战略布署如果能顺利执行，各镇相互配合，或许能使弘光政权多延续些时间。然而四镇总兵骄横虐民，名义上归史可法节制，实则是马士英的羽翼，对吏可法的军令阳奉阴违。四总兵闻听扬州繁华多美女，虽各有驻地却不甘寂寞，争入扬州，彼此兵戎相见，史可法多方劝解才避免了一场内战。史可法原为弘光政权中的东阁大学士兼兵部尚书……主持朝政。但他目睹福王的无能和腐败以及权臣之间的尔虞我诈，自请前往江北督师，退出朝政（实际上是被马士英之流排挤出朝），顾全大局，另谋救亡图存的出路。史可法从就任首辅到被挤出国都，还不到半个月的功夫。这十多天只是弘光王朝的回光返照。弘光政权奸臣当道，注定了它灭亡的命运。
弘光政权虽然统治着全国最富裕的地区，并拥有近百万的军队，而且据有江河天堑，但由于坚持维护明朝的腐朽统治，在清军入关定都北京后，庸懦无能，苟且偷安，仍然把农民军当成主要敌人，阴谋勾结清兵消灭农民军后，再向清朝割地求和，偏安江左，故而始终没把清军当作主要威胁而加以防范。
清兵占领北京之后，起初并没有统一全国的战略计划。以摄政王多尔衮等为首的满州贵族的最高统治者对于汉族居住的广大地区还知之不多，因此他们只是从眼前出发，想在华北地区尽可能地多占领一些地方。据记载，多尔衮刚入北京，就下令为崇祯举哀三日。然后薙发改制，“薙发令下，有言其不便者曰：‘南人薙发，不得归。远近闻风惊畏，非一统之策也’。九王曰：何言一统？但得寸则寸，得尺则尺耳”。多尔衮颁诏江南，摆出一付吊民伐罪的架势，大骂李自成起义军，自夸功德，对新建于南京的弘光政权也是未置可否。诏书中说：“深痛尔明朝嫡胤无遗，势孤难立，用移我大清宅此北土。厉兵秣马，必歼丑类，以清万邦。非有富天下之心，实为救中国之计。咨尔河北、河南、江淮诸勋旧大臣，节铖将吏及布衣豪杰之怀忠慕义者，或世受国恩，或新膺主眷，或自矢从王，皆怀故国之悲，孰无雪耻之愿。予皆不吝封爵，特予旌扬……其有不忘明室，辅立贤藩，戳力同心，共保江左者，理亦宜然，予不汝禁。但当通和讲好……不负本朝，彼怀继绝之恩，以惊睦邻之谊。”然后多尔衮又强调说：“若国无成主，人怀二心，或假立愚弱，实肆跋扈之邪谋；或阳附本朝，阴行草窃之奸宄。斯皆民之蟊贼，国之寇仇。俟予克定三秦，即移师南讨，殪彼鲸鲵，必无遗种。于戏，顺逆易判，勉忠臣义士之心；南北何殊，同皇天后土之养。布告天下，咸使闻知。”诏书的措辞具有很大的伸缩性，清统治者一方面统治暂限于河北、河南以及长江以北的扛淮地区，示意“不忘明室”的南方汉族地主可以“辅立贤藩”，“共保江左”。另一方面又设下种种借口，以便一旦条件成熟时，就可以宣布江左政权并非明朝的“贤藩”，而是“民之蟊贼，国之寇仇”，则“移师南讨”就师出有名了。
由于黄河流域饱受农民起义打击的汉族地主纷纷投靠清朝，并为满清贵族出谋划策，所以以多尔衮为主的满清贵族野心急剧澎胀。原明朝的顺天巡抚宋权颇受清廷赏识，首献治平三策，说“四海可传檄而定”。原明朝御史柳寅乐也在甲申六月上言，“时已届秋，庙堂宜早定大计。今日事势莫急于西贼，欲图西贼，必调蒙古以入三边，举大兵以收晋豫，使贼腹背受敌。又须先扼蜀汉之路，决策定东南之局”。这样，满清贵族开始窥测江南。清朝统治者看到南明王朝的腐败无能，更坚定了消灭南明王朝的决心。但从当时的局势出发，清统治者对南明暂作妥协姿态，在策略上随机应变，制造和谈与偏安的幻想以麻痹南明统治者，这样南明王朝更寄希望与清朝政府实行妥协，以便携手剿杀农民起义军。1644年7月初，当吴三桂勾结清军入关并击败李自成农民的消息传到南京时，南明统治者急忙晋封已经降清的吴三桂为蓟国公，甚至还准备从海运输米10万石，酬劳他“借”清军之力击败农民军的“功劳”。七月间，当听说占据北京的多尔衮扬言“且天下者，非一人之天下”，宣示清朝要夺取全国统治权的野心时，弘光政权不敢分辩，仅向河北、山东颁发“诏书”，以示南明小朝廷的存在，“以安中外臣民之心”，根本不敢与清朝公开对抗。最初因形势不明朗，力量有限，而且民族矛盾比较尖锐突出，所以清王朝对南明政权“不忘明室、辅立贤藩”的政治野心采取了暂时容忍的态度，甚至打着“为尔等复君父仇”的旗号，愿意与南明“通好讲和”。但同时又发明警告，如胆敢与清对抗，清兵将在“克定三秦”之后移师南讨。8月间，弘光政权派出和谈使臣赴京，携带黄金1000两，白银10万两，并以割地、岁纳白银10万两等为条件，乞求清军不要南下，并建议采取联合行动进攻农民军。
9月初，正当史可法大体做好调停四镇纷争的工作，并着手筹建河防时，收到了清朝摄政王多尔衮写来的警告信，信中称清朝“国家之抚定燕京，乃得之于闯贼，非取之于明国也……贼毁明朝之庙主，辱及先人，我国家不惮征缮之劳，悉索敝赋，代为雪耻”，“闯贼李自成称兵犯阙，荼毒君亲，中国臣民不闻加一矢；平西王吴三桂界在东陲，独效包胥之哭。朝廷感其忠义，念累世之夙好，弃近日之小嫌，妥整貔貅，驱除枭境。入京之日，首崇怀宗帝后谥号，卜葬山陵，悉如典礼，亲郡王将军以下一仍故封，不加改削，勋戚文武诸臣咸在朝列，恩礼有加。耕市不惊，秋毫无扰。方拟秋高气爽，遣将西征，传檄江南，连兵河朔，陈师鞠旅，戮力同心，报乃君国之仇，彰我朝廷之德。”“兹乃逆贼稽诛，王师暂息，遂欲雄据江南，坐享渔人之利，揆诸情理，岂可谓平……今若拥号称尊，便是天有二日，俨为敌国”，清兵将暂停对农民军的追剿，“简西行之锐，转旆东征”，“兵行在即，可西可东，南国安危，在此一举”。多尔衮的信无异于是最后通谍，明确提出要福王“削号归藩”，从根本上否定弘光政权的合法存在。然而信中的“同以讨贼为心”对南明王朝又充满了巨大的诱惑，是史可法等梦寐以求的。于是史可法复信多尔衮，开具全衔，“大明督师兵部尚书兼东阁大学士史可法顿首谨启大清国摄政卫殿下”，郑重代表弘光政权表态，“本朝传世十六……正统相承，自治冠带之族，继绝存亡，仁风遐被，”“今上非他，神宗子孙，光宗犹子，而大行皇帝之兄也。名正言顺，天与人归”。贵国“若乘我国运中微，一旦视同割据，转欲移师东下……亦甚违殿下仗义扶危之初志矣，”今逆贼未伏天诛，“伏乞坚同仇之谊，全始经之德，合师进讨，问罪秦中，共枭贼逆之头，以泄敷天之忿。”史可法的拒降信态度鲜明……义正辞严，既没有妥协也没有后退，表现了民族正气。但此时史可法对清王朝还存在着一丝幻想，公开向清朝提出联合灭“寇”，表现出他对农民军的仇视，希望历史上的“回纥助唐、平安史之乱、契丹和守”消四世兵患的故事重演。然而多尔衮灭明之心已定，拒而不见南明使团，并于10月25日，以江南“擅立福王”为由，命多铎率兵南征。11月下旬，史可法得知与清朝议和破裂的消息，对清的态度才有了清醒的认识和彻底的转变。
史可法是南明弘光的政权中最有声望的人，但是战略眼光有限。直到顺治元年十月（1644年）确信议和失败，清朝已调兵南征之后，才被迫放弃与清朝“连兵西讨”农民军的幻想，意识到清军乃南明王朝最危险的敌人，于是重新提出了“讨贼御敌。以图恢复”的战略方针……史可法坚持“安内乃攘外之本”的立场，认为“贼一日不灭，敌一日不退”，“两者必转而相合，先向东南，宗社安危，决于此日”。所以，他虽有“西征北御”的思想，但实际上仍把“专力讨贼”放在首位，而丧失了进攻清军的机会。因为当清军主力西征李自成之时，其内兵力空虚，明军若能乘虚而入，出兵袭击山东、河北，威胁北京，将使清军陷于两面作战的困境。但是南明王朝按兵不动……希望借清军之屠刀剿杀李自成的农民军，以坐收渔人之利。这样就给清军提供了先西后东……从容不迫，各个击破的机会。
弘光政权建立之初，似乎还有些朝气，但史可法等正直官员被排斥出南京之后，朝廷大权落在阉党马士英、阮大铖等人之手，“兵骄饷绌，文恬武嬉，顿成暮气”，史可法“受命督师，无日不以国事为念”。比起四镇的不听节制、清摄政王多尔衮的咄咄逼人宋，南京小朝廷的日益腐败更让史可法忧心忡忡，他一次次地上疏苦谏。据不完全统计，在不到一年的时间里，他上疏达20次之多，每次提笔上疏时，都忍不住因忧国忧民而“呜咽不自胜，幕下士皆为饮泣”。然而史可法面对日益腐败的南明小朝廷和日益逼进的南下清军，已无回天之力。马阮一伙祸国殃民，结成死党，注定了南明必然灭亡的命运，给史可法抗清造成无法摆脱的困难。
史可法对朝廷的苦谏无济于事，要把抗清事业进行到底，唯一可行的是靠自己身先士卒……艰苦斗争。史可法为督师期间，千方百计地化解四镇总兵之间的纷争，他在八月份视察二刘军队，在九月份调解黄、高交恶，都是急于要建立抗清防线，以达到“守江北以守江南”的目的。为守江南，在江北应有三道防线：第一道是“河防”（黄河防线），第二道是“淮防”（淮河防线），第三道是“江防”（长江防线）。史可法最急于建立的是第一道防线，并且不以防守为满足，一心一意要进兵河南。恢复中原。为此，他命驻泗水的总兵高杰驰赴河南开封、归德（今商丘地区），力图进取，并及时抵御清兵南下，并调黄得功和刘良佐二总兵驻兵安徽颍上、毫县一带，这里靠近河南，以便相互支持。根据史可法的奏请，南明朝廷分定整个大扛以北的“汛地”（即防地）：长江上游是左良玉的汛地；天灵州而下到仪征、三叉河，是黄得功的汛地；三叉河以北到高邮境内，是高杰的汛地；从淮安向北到清江浦（今江苏淮阳市）是刘泽清的汛地；从王家营（淮阳市北）到宿迁一段，是督师史可法的汛地，这个边防分工，史可法完全把自己作为普通将领，一样地领受战斗任务，为此曾有幕僚认为这样做有失督师的身份。但大敌当前，史可法要以身作则，他要为南明王朝鞠躬尽瘁。
顺治六年（1644年）十月下旬，清廷决策分兵定向，征服全国。令英亲王阿济格等率军进攻陕北，镇压李自成起义军；令豫亲王多铎等率军南下进攻南明弘光政权。十月二十四日，清廷传谕河南、南京、浙江、江西、湖广等处文武官员人等曰：“尔南方诸臣当明国崇桢皇帝遭流贼之难，陵阙焚毁，国破家亡，不遣一兵，不发一矢，如鼠藏穴，其罪一。及我兵进剿，流贼西奔，尔南方尚未知京师确信，又无遣诏，擅立福王，其罪二。流贼为尔大仇，不思征讨，而诸将各自拥众，扰害良民，自生反侧，以启兵端，其罪三。惟此三罪，天下所其愤，王法所不赦。用是恭承天命，爰整六师，问罪征讨……”就当时的形势而言，清廷的决策是过高地估计了自己的力量的，因为当时清军的战斗力虽然比较强，但人数相当有限。多尔衮等人把自己的主力分别投放在相隔数千里的两地同时发动大规模战役，在战略上是完全错误的。它不仅在一旦受挫时势必呼应不灵，而且大军既出，整个华北地区清军的守御力量非常虚弱。就在清军分兵作战的关键时刻，李自成的大顺军在河南怀庆地区发起了反击战，从而使清廷统治者如梦初醒，急令多铎改变进军路线，调头扑向怀庆，取胜之后再渡黄河攻潼关，与阿济格的军队夹攻西安。否则，即使多铎军南下一举攻下南明政权，但在其腹地的大顺军于怀庆得手之后，则完全有可能乘清军后方空虚，取道长治直指北京。这样一来清廷在北京的统治就受到了严重的威胁。因此可以这样说，由于大顺农民军在怀庆地区展开反清斗争，几乎吸引了全部清军主力，才推迟了弘光朝廷覆灭的时间……对南明政权而言，这正是背水一战的好机会，如果趁机派兵北上，收复山东、河北，未尝不是一种自强之道，况且在客观上对大顺农民政权的抗清斗争也是一种支援。山东总督王永吉曾派人前往北京附近地区打探消息，得知“建州精骑尽往征闯，北直、山东一带皆单虚”……因此向弘光政权建议：“若简骁劲马、步二枝疾趋沂济，为奇兵电掣星驰，计日可复二城……若二城复，兖、济、临、德遂成为破竹。诸军辐辏，联络犄角，攻其无备，必建奇功。”
然而这个合理建议却被弘光朝廷束之高阁。在清军倾巢西向夹攻李自成农民军时，史可法仍念念不忘所谓“君父之仇”，主张宜速发讨贼之诏，严责臣与四镇悉简精锐，直指秦关……
……，从而使清廷有了喘息之机，开始逐步实现其各个击破的统一方略。
当时，清朝统治者对李自成大顺军的力量估计不足，摄王多尔衮企图令清兵在分兵西攻农民军之后，南下攻打福王政权。但李自成指挥大顺军从山西、河南发起的北伐，却打乱了多尔衮的如意计划。多尔衮不得不令豫王多铎停止南下，先从河南西攻潼关。1645年初清军占领潼关、西安，大顺农民军被迫南撤，明朝的残余武装力量见大势已去纷纷降清，清军的武装力量由此迅速扩大，于是清朝统治者才可能出兵南下，摧毁弘光政权，夺取全国的统治权。顺治二年三月初七（1645年），清军分兵三路，自龙门关及南阳并进南下。一路由多铎率领，出虎牢关（今河南蒙阳县西北汜水镇，位于大山之上）；一路由固山额真拜伊图率领出龙门关（一名伊阙，今河南洛阳市南龙门）；一路由兵部尚书朝岱率领，走南阳。不久，三路清军会师后攻克归德（今河南商丘县南），然后又从归德分两路南下，“如入无人之境”。五月四日清军攻占军事重镇徐州，守卫的明总兵闻风而逃，弘光小朝廷面临“燕巢危幕，朝不保夕”的局面。
许定国叛明降清清朝军队之所以很快渡过黄河，顺利地夺取归德，而后直逼南京，归根结蒂在于南明福王政权的极端腐败。南京的小朝廷里风波迭起，以马士英和阮大铖为代表的阉党压制和迫害东林党人，守备在江北的四镇总兵在清军压境时还在抢占地盘……相互火并。史可法督师北上迎敌，然而黄得功和刘良佐拒不从命，致使率兵北上的高杰孤军深入，高杰本人在睢州（今河南睢县）被明总兵许定国诱杀。当高杰被害，其部下大乱屠睢的消息传到江南以后，史可法“流涕顿足叹曰：‘中原不可为矣’。遂如徐州，以总兵李本身（按：高杰的外甥）为提督，统杰兵”。说明当时许定国诱杀高杰，完全破坏了史可法制订的以开封、归德为根据地进图中原的战略计划，同时由于弘光政权在江北的军队互相攻杀，史可法被迫亲赴徐州去安抚乱军。而此时已到了清朝大军分别从河南、山东大举进攻的前夕……史可法此举，已经挽回不了弘光政权在徐淮等处的败局了。因此可以说，许定国诱杀高杰事件，加速了弘光政权的灭亡。
许定国在明末后任副总兵已有数10年，因明末战乱，许定国逐渐走上拥兵自保的道路。他领兵占据河南睢州一带，拚命扩充军队，很快拥有万余军队，成为屯兵睢州的重要地方实力派将领。
崇祯十七年（1644年）三月，即许定国进入河南大约半年以后，明朝被李自成的农民军所推翻。不久，清军进入北京，而这时南京也成立了弘光政权。国内这些重大的政治变化，使河南地区的形。
势极为复杂，以至出现了清政权、弘光政权和李自成农民三种政治力量相对峙和割据的地区。处在这种错综复杂的政治环境之中，作为一个故明总兵，许定国自然很快与弘光政权建立了隶属关系，成为弘光在河南的重要将领。到了九月，督师史可法令兴平伯高杰率兵移驻徐州，并节制开封、归德一路，以抵御清军，从而使屯兵睢州的许定国受高杰的统辖。与此同时，弘光政权又授予许定国“镇北将军”印以示倚重，然而许定国对弘光的命令采取了拖延甚至抵制的态度，阳奉阴违，首鼠两端，暗中与清军联络，表示愿意接受招抚。由于弘光方面史可法、高杰对河南地区斗争的复杂性估计不足，对许定国过于轻信，这就不能不铸成大错。许定国诱杀高杰是清初历史上的一次偶然事件，但是换一个角度看，其中也有某些必然性。许定国代表的这些明朝文武官员的活动，突出表明了明末统治阶级内部的四分五裂、将相离心，这也正是明朝迅速灭亡，清军能在短期内消灭南明残余势力，统一全国的重要原因之一。当然，如果没有这个偶然事件，清统治者也会迅速出兵南下消灭南明政权，总之，南明福王政权的灭亡则是必然的了。
睢州守将许定国在清军大举南下的关键时刻，投降清朝，诱杀高杰，从而使弘光前线政局陷于被动，这一不幸事件，严重打乱了史可法的军事部署。史可法以普通将领身份前往王家营到宿迂一带督师时，正值严冬，但史可法与将士们同甘苦，所以士气很旺。总兵官刘肇基一举夺回宿迂，清兵拔营逃走，取得了胜利。清兵不甘心失败，又围攻邳州，史可法令刘肇基驰援，双方相持半个月，南明军队不屈不挠，最后清兵被迫撤退，邳州解围。史可法深入前线，初战告捷，曾打算派人联络正在抗清的山东榆园农民军，却不料出现了许定国的叛乱。高杰被杀死，其部队数万人群龙无首，其它三镇总兵欲争取高杰的士兵，黄得功企图袭击扬州，吞并高杰余部，史可法闻讯顾不上在徐州督师，忙赶回扬州制止内乱。却不料清军乘机自归德攻占了徐州和泅州（安徽泗县），然后清军顺利由泗州渡过淮河，直逼扬州。四镇中的刘良佐、刘泽清“以入卫为辞，避而南下”，逃之天天。
扬州保卫战史可法虽然竭力筹划防御，但江北那些既跋扈又怯懦的将领们……根本不服调度。奸党马士英趁机提拔卫允文为兵部侍郎，削夺史可法的部分兵权。屯兵武汉的宁南侯左良玉，袒护受阉党迫害的东林余党，也在此时率兵几十万东下九江，以“清君侧”为名发动了内战，声称欲入南京讨伐马士英等阉党，马士英则调江北四镇官兵迎战。大敌当前，明军却不战而内乱，无异于自取灭亡。自清军攻占顺德之后，史可法认为“河险已失”，急欲“提兵赴泗，正思联络凤（阳）、泗，控守淮南，不意复有上游之警”，弘光令史可法火速移师堵截左良玉。史可法连忙上疏忠告弘光帝：“上游不过欲除君侧之奸，未敢与君父为难。北兵一至则宗社可虞……北兵南来，则历历有据，声势震荡，远近惶骇，万一长淮不守，直抵江上，沿江一带，无一坚城，其谁御之？”此时黄河防线早已全线丢失，清兵已逼近淮河一线，大敌当前，弘光帝却被马士英挟持，令史可法“督诸军渡江入援”。君命难违，史可法只得率所部人马，驰赴南京。在他身后，清军已渡过淮河，正以每日推进50里的速度直逼南京。左良玉大军被黄得功击败之后，渡江北上降清，弘光政权又遭到沉重一击，情势急迫，已经抵达南京近郊燕子矶的史可法，欲求入京面陈军机大计被拒绝，弘光帝又有诏令，令他立即率师返防。此时的史可法身为督师却无师可督，欲北上守淮河而清军已渡河南下。史可法欲哭无泪，仰天长啸，空怀悲切。
弘光元年（1645年）四月初十，史可法火速率部重新奔赴前线，十二日赶到天长，得知盱眙已被清军包围，他急令黄得功、刘良佐和刘泽清及两淮地方军驰援，自己率部先行出发，奔救盱眙。行半路得知盱眙守将已经降清，援军侯万岩部全军覆没，于是昼夜兼程再奔向泗州，谁知泗州守将李遇春又降清。史可法疲于奔命却无处可守，一切都已经太晚了！又经过一天一夜的急行军，史可法奔回扬州，忽忙部署这个江北重镇、南京屏障的防守事宜，不久，气壮山河的扬州保卫战就开始了。
清豫王多铎进占泅州后，于四月十四日渡过淮河，直扑扬州。打先锋的，正是许定国。
多铎因畏惧史可法的威名，对南下还有些迟疑，在许定国的极力怂恿下，多铎才决议尾追史可法，并以兵部尚书汉岱为前锋，率部杀向扬州。
史可法于四月十四日赶回扬州后，四处求援，可朝廷与诸将无动于衷。史可法一面发布文告，安定人心，加紧修筑防御工事，一面以“血书寸纸驰报兵部”。并向江北各镇将官发出紧急文书，要求火速增援。南明朝廷的兵部尚书要职正被阮大铖窃踞，他正想借刀杀人，除掉史可法，所以血书至兵部，“兵部”不应。刘泽清占据淮安正准备降清，刘良佐入京“勤王”，正暗中与清兵联络；黄得功率兵至芜湖，正全力阻截左庚所率的左军残余……驻高邮的原高杰部将李成栋，也不肯就近援救扬州。扬州是南京在江北的门户，然而城内守兵单弱又得不到外援，史可法只得决议死守杨州城。
扬州城内各路军队加起来总数也不过1.8万人，比起多铎的10万人马，兵力要薄弱得多。除了刘肇基率4000兵自白洋河连夜驰援之外，还有监饷郎中黄日芳召集川将胡尚友、朝尚良，率领所部驻守在扬州东郊茱萸湾（俗名湾头）。先前奔援泅州的督师部属，也由应廷吉统率而来，驻瓦窑铺，和胡、朝二军成犄角之势，互相声援。兵部至事何刚已被任命为贵州遵义知府，但他不忍舍弃史可法，而率领精兵忠贯营驻守瓦窑铺，其它如副总兵乙邦才、庄子固、楼挺等人，都带了有限的人马到达扬州。到二十一日甘肃总兵李栖凤、监军副使高歧风率所部4000人到达扬州。难能可贵的是，扬州的四乡农民因遭受多铎前锋部队的骚扰，纷纷要求进城参加扬州城的保卫战，扬州人民的奋起给了以史可法为首的守城官兵以极大的鼓舞，大大加强了城防的力量。
清军从天长、六合长驱而来，其先头部队于四月十五日左右到达扬州西北的竹园，大部清军则于四月十八日前后陆续到达城外，在城北20里处扎营布阵，并夺得300多只民船顺水直逼扬州城下，只因红衣大炮未至，多铎派泗州降将李遇春入城劝降，史可法站在西门城门上怒斥叛贼，守城官兵众箭齐发，吓得李遇春抱头鼠窜，多铎后来数次招降史可法，均遭拒绝。多铎在诱降失败之后，命令加紧围城，把史可法在城外的驻军全部逼入城内，缩入了包围圈。史可法急令总兵李栖凤监军，令副使高岐凤扎营城外，作为援应，自率刘肇基登城阅兵以鼓土气。只见城外清兵如汪洋大海般将孤城扬州围在中间。史可法一声号令，守城官兵炮弹石矢，飞向城下乌压压的清兵。清兵仗着人多，前边的被打死打伤，后面的又往上涌来。这样相持了两昼夜。刘肇基献策，建议利用城内高地之优势，决淮河之水灌入敌营，然后背城一战。史可法认为“民为贵，社稷次之。敌军未必丧亡，准扬先成鱼鳖，于心何忍？”他不忍决堤害及百姓，也不同意开城出击，因为敌强我弱，野战必败，只有固守城池等待后援才是上策。
多铎清军接连攻城已达数日，清军伤亡无数，而扬州城依然傲立。多锋恼羞成怒，到四月二十二日，已把扬州新旧两城围得水泄不通。加上从六合、仪真方向赶来的清兵铁骑5万，围城清军已达15万人之多。南京城的弘光帝惶惶不可终日，召见群臣，有大臣提出“准扬最急”，应立即调兵增援，并加强南京的防御，不应该再撤去二镇江防兵去对付左良玉。然而抱定“宁可君臣皆死于清，不可死于良玉之手”的马士英，狂妄之极，对着满朝文武嗔目大呼：“有议守淮者斩”，吓得连傀儡皇帝也不敢吭声，于是史可法的“血疏告急”被冷落在一边，无人过问。真是“朋党势成，门户大起，清兵之事，置之蔑闻”。在这种生死关头，一些怯懦的将领临阵叛变降清。就在二十二日，进城才一天的总兵李栖凤和高岐凤二将试图以武力挟持史可法出降，被史可法严辞拒绝之后，这两个叛将于夜半时分带本部4000余人马并掠走了川将胡尚友和卦尚良的部分兵马，投降清营。当时，李、高握有扬州城中近半数的兵力，如果史可法以其叛变之名加以镇乱，势必造成内乱，导致清军趁乱而入城。所以史可法只得“听之不禁”，眼睁睁地看着叛军出城投敌而奈何不得。
李、高的哗变，一度使城中军心有所动摇。从二十四日夜开始，清军开始用火炮猛攻扬州城，史可法指挥守军顽强紧守，双方死伤众多。史可法料知城孤援绝，终难持久，于是又以血书力劝弘光帝去谗远色，勉力图存，又写信寄与父母妻儿，不谈家事，只嘱咐死后最好能葬在高祖皇帝（朱元璋）陵之一侧，否则就葬于扬州梅花岭！其精忠报国之心，感天动地，可歌可泣！到了第七天，城内的炮弹矢石已所剩无几。史可法集合全体守城官兵，做最后的战前动员。要求全体守军一致努力，严密防守，挠乱人心者军法治罪！然而中军官两次传渝……士兵们都一声不响。士兵们已陷于绝望之地，史可法痛心疾首，失声痛哭，据说中军官取火照明，只见史可法双眼滴血，战袍上已是血泪斑斑，士兵们终于被感动，于是史可法下令把所剩不多的守军分成三部分：一部分迎敌，一部分守城，一部分巡查，并且宣布了临阵军令：“上阵不利，守城！守城不利，巷战！巷战不利，短接！短接不利，自尽！”士兵们齐声应和，喊声震天，决心要与清军奋战到底。
扬州城的百姓也自觉组织参战守城，男女老幼四处搜集砖石、石灰，赶制刀箭，甚至拆掉了家中的木捧、门板用以加固城墙。全城军民同仇敌慨，团结一心，决心与扬州城共存亡。
扬州新旧两城共有13座城门，其中旧城西门的城墙比较低矮，容易被清军突破。西城门之外是一块长满树林的土丘，为明朝阁臣李春芳之墓。此前守军曾力主砍除树木以防敌隐蔽，然而史可法拘守礼法没有答应，自己率兵亲守西门。果然，清军的红衣大炮（按：原称“红夷大炮”，最初由红头发的荷兰人传到中国，故称“红夷”，清统治者忌讳“夷”字改称为“红衣大炮”）就架在树林之中。四月二十五日，多铎下令发起总攻，从四面向城内环攻，而西门的攻势最猛，清军人数也最多。史可法下令开炮还击，多铎大怒，命用红衣大炮连续猛轰，炮声如雷，隆隆不绝，硝烟滚滚，遮天蔽日，西门城楼不一会儿就陷入火海之中。清军趁机架起云梯爬城。城内军民向清军投掷砖石，如同飞蝗骤雨。城墙西北角终于被轰开，城外清军一拥而上，于是两方人马短兵相接。守城农民奔向缺口，挺身相迎，与清军展开内博战，只见刀光剑影一片，地上则血流成河。两下激战许久，城内外尸如山积，清军践尸入城，西门终于被攻破。其它各门，军民仍在浴血奋战。
刘肇基率余部400勇士与清军展开激烈的巷战，在杀死数千名清军之后，全都英勇牺牲。
史可法见清兵已入城，肇基阵亡，大势已去，迅即拔剑自刎，他要实践自己定的军令。
众人夺去利剑将史可法紧紧抱住，一起簇拥着他转向小东门，后又向南门突围，不幸被清军俘获。面对清军的威逼利诱，史可法誓死不屈。多铎说“君不见洪承畴乎，降则富贵”，史可法大义凛然回答说“城存与存，城亡与亡，我头可断，而志不可屈”！多铎不死心，又令清将宜尔顿继续诱降达三天之久，史可法始终不屈不挠，最后惨遭杀害，清将宜尔顿以薄棺收殓。史可法壮烈殉国时，年仅44岁。
史可法被杀后，他的部属仍在苦战之中。庄子固部下700人，以“赤心报国”为旗号，无不格斗而死。副将马应魁，每战披白甲，书“尽忠报国”于背，以巷战死。还有将官乙邦才、楼挺、江云龙等都战死在沙场。总督淮扬的卫胤文，城破投水而死。史可法部下文武官吏壮烈殉难的在200人以上。多铎攻破扬州，死了数千人，付出了惨重代价。清军进城后，又时时刻刻遭到城中军民的伏击，清军在扬州遇到了自入关以来最顽强的抵抗！为此，清军十分痛恨扬州军民的反抗，多铎为了对扬州人民进行报复，下令屠城，剑子手们在10天内屠杀了几十万无辜的百姓！清军的这一暴行就是历史上有名的“扬州十日”大屠杀惨案。
清军血洗扬州之后，多铎令士兵搜集民间竹木家俱赶制木筏火把，“昏夜乘风放入江中……顺流而下，火光彻天。南兵见之，谓清师济江，遂大发炮击之。然风顺水急，愈击愈下，久之，炮几尽，王乃从七里港渡江”，占领南京的门户镇江。弘光帝连夜逃出南京，夺路奔往芜湖，投总兵黄得功庇护。当时，南明政权尚有20余万兵力，但由于朝廷的腐败，各路将士都无心防守，有意降清。当清军进攻时，明军一触即溃，纷纷逃窜如鸟兽散，南明守将郑鸿逵、郑采率水师经海路逃回福建，监军御史杨文和巡抚霍达逃往苏州。南明武装的基本力量，如左良玉（已死）的儿子左梦庚、刘泽清、刘良佐和高杰（已死）的余部，这时都已投靠清朝。顺治二年五月十五日（1645年6月8日），清军兵不血刃开进南京城，以忻城伯赵之龙为首的南明文武官员向清军投降。清军继续追捕福王朱由崧，已降清的刘良佐乘机抓住弘光帝……押回南京，成立仅一年的弘光政权就此宣告灭亡。明朝遗民张岱曾说过：“弘光痴如刘禅……淫过隋炀，更有马士英为之颠覆典型，阮大铖为之锨翻铁案。一年之内，贪财好杀，殢酒宣淫，诸凡亡国之事，真能集其大成。”清军攻占南京之后，接着由常州、无锡直取苏州。
不久兵临杭州城下，逃避在杭州的明潞王常涝（崇祯帝的叔父）开城投降，然后在绍兴的瑞王……惠王等明朝宗室，也纷纷举表投降。清廷内外则一片欢呼之声：“金陵归顺，福王就擒，统之业已成！”清廷改南京为江南省，应天府为扛宁府，派八旗重兵驻守南京，降清的一大批明朝遗老遗少，“文武百官，争趋朝贺，职名红揭，堆至五尺者十数堆”。清廷于是任命江宁、安庆巡抚以下降官373人，作为其在江南统治的基础，然后继续挥兵南下，扫荡南方各地的抗清武装和明朝残余势力。