李自成和张献忠的失败大顺军李自成退守西安后，制订了南取汉中，西征甘肃，攻克兰州，确保关中，以关中作为抗清基地的战略计划。并下令命将军刘体纯率领10万大顺军过黄河北上。8、9月间，清军沿太行山南下，并从大同入代州，直逼太原，占领偏关，威胁陕西边境。大顾军由府谷向大同进攻，又在畿南联合义军阻击，切断清军归路，从而抑制了清军的进攻，同时在井陉、宣化、蔚州等地，多次挫败清军。
农民军虽然在军事上做了很大努力，但已不能够挽救全局，由于对原占领区内建立的农民政权没有大力进行巩固，被清军相继摧毁，大顺军失去了可靠的后方。
清顺治二年（一六四四年）十月，李自成为了夺回山西，令大颐军2万余人由山西向河南怀庆府（治所在河内县，今河南沁阳）地区展开反攻。当时，清军正准备兵分两路，一路由靖远大将军英亲王阿济格率领，经山西进入陕北，再南下攻西安，消灭大颐政权；一路由定国大将军豫亲王多铎率领，经山东入江苏，攻南京（今属江苏），消灭南明弘光政权。多尔衮在得知怀庆地区军情紧急的消息后，临时改变作战计划，令多铎先去救援河南，如将农民军就地消灭，则继续南下进攻南京；如农民军退回陕西，则跟踪追击，与北路清军形成夹攻西安的态势。
多铎依计而行，在河南击败农民军后，便渡过黄河，于12月22日逼近潼关立营。李自成当时正率领主力军北上延安准备抵御北路清军，不料行至洛川县时得知东路清军向潼关进军的消息，颇感意外，中途犹豫不决，最后才决定先南下增援潼关。从29日开始，李自成指挥农民军主动出关与清军展开激战，企图在北路清军南下之前击退清军的进攻。但大将刘宗敏、刘芳亮等相继出击失败，李自成亲自出战也未获成功。顺治二年（1645年）正月十一日，多铎开始用刚调来的红衣大炮猛攻潼关，农民军坚决抵抗，英勇反击，但未能扭转战局。李自成只得率领主力迅速撤回西安。
十二日，清军入关，直逼西安。
李自成回到西安后，深知在两路清军的夹击下，陕西已难立足，被迫于正月十三日带领13万军队进行战略转移。他们从陕西东南部进入河南后，在邓州（今河南邓县）、武昌、九江（今属江西）等地，与尾追而来的阿济格率领的清军接战八次，均告失败。
李自成到达湖北后，曾计划水陆并进，夺取南京，击败南明弘光政权，以人口众多，资源丰富的东南各省为基地，坚持抗清。但一路上连遭失败，军心不稳，多铎率领的清军又直趋南京，东进的道路已被截断，李自成只得改变计划，从江西西北进入湖南。5月初，行至湖北与江西交界的通山县（今属湖北）九宫山时，李自成仅率少数卫士观察地形，突然遭到当地地主武装的袭击，不幸壮烈牺牲。李自成牺牲后，余部坚持斗争，不久即与刚从陕北转移过来的大顺军李过，高一功部会师，并根据形势发展的需要，改变战略方针，与南明何腾蛟部联合抗清。
崇祯十六年（1643年）冬，正当李自成的农民击败明军主力，入定关中，收取三边，军威极盛之时，张献忠于清顺治元年（1644年）初，率军至万县，提出“暂取巴蜀为根，然后兴师平定天下”的口号。整顿部队，休整数月后，利用各地明军士气不振，连下忠州、涪州（涪陵），在铜锣峡（四川巴县东）击溃明巡抚陈士奇部，一举攻克川东重镇重庆，俘杀陈士奇及瑞朱常浩，川东既下，即由水陆两路进攻成都，8月会师成川，建立政权，国号大西，建元大顺。
顺治二年下半年，随着李自成大顺政权和南明弘光政权的失败，清朝政权加紧了对张献忠的政治诱降和军事威胁，一面宣称“张献忠如审识天时，率众来归，自当优加擢权，世世子孙永享富贵”，一面又调兵遣将，“会剿四川”。顺治三年（1646年）正月，清廷命肃亲王豪格为靖远大将军，率军由陕西入川，欲一举消灭大西农民军。7月，清军已至汉中逼近川北。在清军大军压境，四川各地地主不断叛乱的严峻形势下，张献忠决定弃川入秦，继续斗争。
8月，张献忠率军离开成都，9月9日攻占顺庆（今四川南充），停留20余日后北上西充（今四川西充）。大西军为了加强即将进入陕西的战备工作，在西充休整了两个多月。不料此时原大西军骁骑营都督刘进忠投降了清军，并带领清军由陕西进入四川，11月26日抵达南部县（今四川南部）。从投清的大西守将口中得知张献忠的御营驻扎在西充县的凤凰山下后，豪格当机立断，令护军统领鳌拜率八旗军先行，自统大军随后急进，日夜兼程，27日早晨到达西充，向凤凰山下逼进。
对于清军的突然到来张献忠毫无思想准备，所以当侦探兵报告对面山上出现清兵时，“献忠闻警不疑，以为谣传”。张献忠在得到探兵再次报告后，仍未引起重视，带着几个士兵骑马出营，亲自探听清军虚实。在一个小岗上，张献忠被清军发来的冷箭射中，壮烈牺牲。清军趁机向大西军发起进行，大西军一片混乱。
因大西军突遭袭击，来不及组织有效的抵抗，伤亡惨重。余部在平东将军孙可望（监19营）、安西将军李定国（监16营）、抚南将军刘文秀（监15营）、定北将军艾能奇（监20营）四将军带领下，组成了新的领导集团，这也是张献忠的遗愿。四将军为保存有生力量，改变了北上陕西在清军腹地抗清的战斗计划，当机立断，由顺庆南下，日夜兼程，努力摆脱清肃亲王豪格军的四处追击。大西军余部以锐不可挡的气魄，强渡长江天堑，歼灭前来堵击的约20万残明军队，一举攻占了军事重镇重庆，又乘胜攻占了綦江（今四川綦江），从而获得了短暂的喘息。然后，以四将军为主的领导集团在綦江发布了著名的文告，指明了大西军今后的斗争方向：“皇上（指张献忠）汗马血战20余年……，方欲驰骋燕、赵，还定三秦，为天下除残去暴，开万世不拔之基，不意创业未半……中道崩殂……尔等各营大小将领，传渝兵丁人等，各宜同心协力……克成大事……”綦扛文告“得到了全军将士的理解和支持，”传谕之后，欢声满营，显示了大西军继续抗清的决心。大西军余部南下云贵，开辟了新的抗清基地。
从1644年6月到1646年底，在李自成的大顺农民军和张献忠的大西农民军的浴血奋战之下，秦岭南北，大河上下，从北方地区掀起了全国抗清斗争的第一个高潮。
农民军联明抗清策略的形成清军入关后，仅用斗年多的时间，就重创了李自成的领导的农民政权，摧毁了南明弘光政权，显示了年轻的清王朝的实力和优势。对处于逆境中的农民军来说，大顺军和大西军均新遭大败，失去了核心人物，元气大丧。这两支义军面对蓬勃崛起的清王朝和南明政权之间的争夺战，不得不筹划下一步的战斗方针。南明政权迅速败亡，清军在平定中原之后，又把进攻的矛头指向了浙、赣、闽、粤东南地区。清军铁蹄蹂躏之处，国内民族矛盾迅速激化，各地的抗清斗争不断涌现，既有贫苦农民、渔民的抗清斗争，也有汉族士大夫和少数民族头领的抗清斗争。大敌当前，农民军和汉族地主阶级被迫互相结拢，虽然彼此之间的仇恨一时难以消除，但只有进行一定程度的联合才能共存亡。在生死存亡的关头，联明抗清阵线孕育而生。
到1646年底，清军已经占领了黄河以北以及东南沿海地区，尽管它的统治还不甚稳定，但清王朝的优势却非常明显了；大顺、大西农民军和南明部队相继失败，撤退到湖南、两广、川南一带，环境艰苦，前途暗淡。
但是，席卷大江南北的各族人民的抗清斗争给大西军和大顺军带来了希望。清朝军队顾此失彼，疲于奔命，随着清军的推进，其统治力量和进攻的势头也开始减弱。于是，农民军和南明政权面对共同的敌人，开始协调相互的敌对关系，走上了联合抗清的道路，因而在南方出现了抗清力量重新的强大。
当时，南明总督何腾蚊驻守长沙，兵力微弱。而清军占领江南之后，正向闽浙进军，并加紧对江西、湖南的军事进攻。而李自成的大顺军余部虽说还有几十万人，但因力量分散，同样面临被清军各个击破的威胁。农民军领袖们毅然决定改变战略目标，顾全大局，于1645年秋冬之际，郝摇旗、刘体纯等率数万农民军开至湘阴，向何腾蚊部队靠拢，表示合作抗清的意图。何腾蚊鉴于清军压境，自己又兵微将寡，无力再与农民军对敌，于是接受了合作抗清的建议。于是郝摇旗等“招其党袁宗第、蔺养成、王进才、牛有勇皆来归，骤增兵10余万……不久，大顺军余部力量最大的一支，即由李过（李锦）、高一功等率领的军队，拥奉李自成之妻高夫人进入湘西，与南明巡抚堵巍锡联合抗清。于是，大顺军与南明军队的抗清联合阵线初步形成，从而使南方的抗清力量大大加强。到1649年，大西军经过反复慎重的考虑之后……也作出了与南明永历政权”联合恢剿“的策略。由于大西军当时已在西南地区建立了较为巩固的根据地，武装力量也得到加强，故而在与南明永历政权的联合中掌握了主动权，强调大西军在联明抗清中的独立地位和继续奉张献忠的”秦王“称号。由于形势危急，到了1651年春，清军开始向广西地区发起猛攻，如果没有大西军保护，永历小朝庭将难以生存。于是双方妥协，永历政权接受农民军的”联合恢剿合师北拒等建议，大西军则接受永历帝的年号，并负责保护永历政权的安全。这样，在西南以区，以大西军为主掀起了又一个抗清斗争的高潮。
大顺农民军认清了局势，首先采取了联明抗清的策略，阻止了清军的顺利南下，推动了全国抗清高潮的形成。而南明永历政权在大顺军和大西军以及全国抗清力量的共同支持下，虽然一度控制了江西、湖南、两广以及西南等广大地区，但却没能把握住这一有利的时机，致使农民军用鲜血换回的成果付诸东流。因为在抗清联明阵线中，南明政权始终对农民军猜忌、防范，不肯重用并力图捆绑农民军的手脚。再加上南明政权的腐败和南明军阀部队的霸道，农民驰骋战斗，疲于奔命，徒然损耗了力量而于事无补。结果，抗清形势江河日下。
大顺军余部的抗清斗争大顺军奉行了联明抗清的策略之后，摆脱了孤军作战、腹背受敌的被动局面，使中南一带的抗清力量大增。除了大顺军之外，还有何腾蛟招来的左良玉余部马进忠、张先壁、黄朝宣等南明军队，有由堵胤锡节制的于大海、李占春、袁韬、武大定等率领的四川义军，还有滇军赵印选、胡一清的部队。具体说来，农民军以郝永忠（摇旗）、刘体仁（纯）所率部众约四五万人归附原明湖广部督何腾蛟、李锦（原名李过，后改名为李赤心）、高必正（高一功）等率众36万归附原明湖南巡抚堵胤锡。何腾蚊将大顺军旧部与明将左良玉旧部以及自己统帅的军队合编为13镇，同奉明永历年号。这些反清力量“雄踞湖南，乘便窥伺”。何腾蚊与堵胤锡分路出兵，郝永忠等随何腾蛟留守湖南，李锦等随堵胤锡进军荆襄，致使清军守将飞报朝廷告急：“我皇上若不急发大兵南下，恐两王已定之疆土，非复朝廷之。有也。”
堵胤锡及李锦的军队将辎重留放于公安、竟陵（湖北天门），然后由李锦率军攻打荆州（湖北江陵）。守城的清军利用硫璜火炮死守荆州，致使农民军伤亡较大，双方相持不下。顺治二年夏（1645年），刘体仁（纯）于八月间会合袁宗第的义军在荆州以西进攻清军，略夷陵，过荆门，转战于兴安、郧西（湖北西北部）一带，以牵制清军，配合李锦部队进攻荆州。到顺治三年正月，刘体仁又北攻襄阳（襄樊）、承天（湖北钟祥），并联络河南南阳一带的农民起义军郝好海、韩榴子等队伍，自襄阳北进，突袭邓县。农民军英勇无畏……冒着枪林弹雨架云梯、挖地道，四面进攻，终于破城而入。与此同时，刘体仁又振兵把邻近前来援助荆州的清军及地方官兵全都围歼。刘体仁的农民军乘胜与高必正军联合，攻占了湖北的当阳、荆门、沙市、远安等城。
1646年春，清廷派平南大将军勒克德率满蒙八旗精兵大举进犯湖广。大顺军务部互相配合，在岳州城下与清军激战10余次，有力地阻止了清军的顺利南下。7月，刘体仁分兵九路开始三面围攻荆州，清荆州守将总兵郑四维仅率3000兵力困守城内待援。农民军一面猛攻，一面挖掘窑洞，修栅筑垒，准备长期围困荆州。直到1647年初，清军的部队在勒克德指挥下从江宁前来增援，农民军的后方公安、竟陵等地接连被清军攻占，进攻荆州的农民军受到了内外夹击。于是农民军只好撤退，堵胤锡退入湖南，李锦则西撤到夷陵，荆州被放弃了。
清廷派出大将孔有德、尚可喜、耿仲明率大批清军进攻湖南。何腾蛟所属的13镇之一的马进忠部在阳逻（湖南沅江县境）击败清军后，进占岳州（湖南岳阳），与在湖北转战的李锦部互为声援。1647年3月，清军猛攻岳州，马进忠率军撤至岳州湖口驻防。郝水忠率军趁清军麻痹之时突袭岳州的清军，与清军在滕溪、湘阴展开激战，三战三捷，声威大震，湘南大部分地区被反清的联合力量所控制。何腾蛟踌躇满志，准备大举进攻武昌之后，再收复江西。
却不料清军自岳洲下湘阴，直指长沙，协同何腾蚊守卫长沙的明军陷于内乱，“相攻杀，城内焚掠一空”。清军趁乱攻入，长沙失守，何腾蚊败逃。由于明军各镇畏缩不前，大顺军孤立无援，湖南州县大部分为清军所占。大顺军余部在李锦、高一功和刘体纯、袁宗第的带领下分别退入川东的巫山、巴东一带，“将倚深山密林，勾连川楚‘伪逆’……势仍叵测”。
南明唐王政权倾覆后，大顺军又支持桂王政府，一直战斗在抗清斗争的最前线。1647年初，明降将李成栋率清军攻入广东，攻克肇庆之后，沿珠扛进犯广西，一直打到桂林。永历帝仓皇出逃梧州，经平乐、桂林、全州、直奔湘西南之武冈。然而4月，清将孔有德等在湖南发起进攻，下长沙，克衡州，与李成栋军配合，步步紧逼。8月，桂王政府的军阀刘承胤降清，清军入武冈，桂王连夜逃命。正当形势万分危急之时，广东一带抗清义军蜂起，攻袭广州，李成栋奉命回师救援。于是郝摇旗等农民军协同何腾蚊所率的明军，于11月在全州（今广西全县）给清军以沉重打击，“大败三王（孔有德、耿仲明、尚可喜）兵，斩级无数”。取得了南明史上最著名的定州大捷（顺治四年十一月）。大顺军声威大振，清军被迫退保湘南。
1648年（顺治五年）是抗清斗争形势发生重大转变的一年。在全州大捷的鼓舞下，降清明将金声桓反正于江西，降清明将李成栋则反正于广东，清军因之失去了江西和广东，湖广为之勒摇，于是抗清浪潮再次高涨。大顺军与明军乘胜大举反攻，何腾蛟、瞿式耜在广西聚兵，挫败了清军对桂林的围攻，进兵湘桂地区，连克靖州、沅州、全州、武冈、宝庆、常德、衡州等地。李过、高一功率大顺军攻克荆州宜城之后，引兵东进湖南，先后攻克了益阳、湘潭……湘乡、衡山等县。到年底，大顺军联合其它明军，合围长沙，直趋汉水北岸，几乎收复了湖广地区的全部失地。抗清形势为之一变，桂王政府重又迂回了肇庆。几乎与此同时，山西姜襄反正于大同，回民米喇印、丁国栋于甘肃起义反清。因此全国出现了空前大好的抗清高潮，各地抗清活动格外活跃。
但是，腐朽的桂王政权，不仅不能利用抗清斗争的有利形势，反而加剧了内部的斗争，随李成栋反正的官僚绪为“定党”，随永历帝护驾的诸臣则为“吴党”，另处还有什么“扈驾元勋”与“反正元勋”的各路军阀的权力之争。明军内部争权夺利，各图私利，百般刁难排挤大顺军，严重影响了抗清斗争的发展，给了清军以可乘之机。
1648年11月（顺治五年秋）明军阀堵胤锡与何腾蚊为争夺地盘而发生矛盾。堵胤锡命李锦所率的荆、襄十三家军由夔州东入湖南，攻夺常德。而何腾蚊的部将马进忠也奉命进驻常德。马进忠性本骄狂，既怒于堵胤锡的调军，又担心大顺军“并其军”，于是一怒之下，“乃焚刍粮解舍从间道趋湘乡”，“驱百姓出城，纵火一遗一椽”，并焚毁了城庐以及沿扛过往的船只，大掠常德之后走武冈，因而李锦、高一功到达常德时，只见到了无法防守的空城一座。大顺军于是引兵向东，在湘潭击败清军钱国安军的阻击，连克益阳、湘潭、湘乡、衡山等县，进而围攻长沙。李锦率农民军使用了多种办法，如挖壕穿城，绑木为梯，炮火猛攻等，仍无济于事。其它的明军冷眼观望，李锦只能孤军作战。到年底，由于清军的增援，农民军只好放弃长沙。
马进忠等军阀劫常德西走，其它的明军纷纷效法，“守将皆烧营走”，致使新收复的州县为之一空，湖南局面顿时陷入一片混乱。
清廷以都统谭泰为镇南大将军，率兵20万由江宁出发，水陆并进，反攻湖南和江西。1648年3月，清军在九扛击败南明军队7万人的阻击，缴获了大量的渡江船只。清军顺利渡过长江之后，连克南康（江西星子）、饶州（江西鄱阳），向南昌逼进。金声桓、王得仁顾不上包围赣州的战斗，连忙由水江回师，固守南昌，与清军相持70余天，结果中了清军的缓兵之计。6月，清固山额真谭泰、何洛会率兵围攻南昌，金、王只能困守孤城，他们拥有精兵，但却“不能出寸步，日夜荒宴，而眼穿外援”。南昌城一直被围困到第二年二月（清顺治六年正月），南昌西门守军投清，引清军入城。明大学士姜日广殉难，金声桓苦战负伤投湖而死，王得仁则被清军俘获后杀害。
南昌告急时，李成栋一拖再拖才率军前往援救，却出师不利，遭到清军中途袭击，1648年11月在赣州城下的初战即遭惨败。1649年初，李成栋再次出兵，兵驻赣州的信丰。谭泰派清军从赣州包围了信丰，李成栋战败溺水而亡。永历政权派出的其它援军也遭到清军的伏击而溃败。清军相继攻占了抚州、建昌（江西南城）等地，重新恢复了对江西的统治。
1649年2月，清军乘虚而入湖南境内。清定远大将军郑亲王济尔哈朗率军进入长抄后，与孔有德联合进攻活动于湖南各地的明军。由于李锦已从长沙撤围东去，何腾蛟坐守湘潭空城……故而被清将徐勇俘获，送至长沙杀害。4月，清军进至辰州（湖南沅陵），攻占宝庆（湖南邵阳），连破明军28营，孔有德部攻占永州（湖南零陵）耐歼灭明军数万人，至此，湖南明军只有马进忠守武冈，马进才守清州。永历政权在湖南的地盘几乎全部丢失了。4、5月间，李锦和高一功率领的部分大顺军由湘西分道退入广西。这年冬天，与李自成共同起义的大顺军重要领袖李锦（李过或李赤心）病逝，大顺军又受到一次重大打击。剩下的10万人，由高一功及李过的养子李来亨统领。
李自成的另一部将郝摇旗所率大顺军在黎平（贵州黎平县）、永从（黎平县南）一带孤军作战，并连遭清军打击。清军孔有德部先后攻占了道州、武冈。明军全州守将闻风而逃，清军又顺利地占领了全州，不久进入桂林，并四处打击溃散的明军。至此，湖广全为清军占领。
清军于1650年（顺治七年）2月进围广州。桂王出逃橹州，留大将杜永和、范承恩守广州，李元胤、马吉翔守肇庆。杜永和率明军在广州城外设防，掘壕三道，设置木栅，引通海水，以防清军。清军久攻广州不下，乃在广州城四周筑长堤，紧紧包围了广州。相持数月后，时值盛夏，广州城内土卒多病，眼看难以坚守广州。逃至梧州的桂王急派陈邦傅、高一功增援广州。然而陈、高二人不和，陈邦傅为报私愤，竟然派人挑拔广西土司不听高一功调遣，并与李来亨的大顺军仇杀。于是，关键之时，高一功率众西归……于冬天北入东川与夔东十三家义军联合抗清，置广州于不顾。胨邦集率领的明军驻清远，马吉翔的军队仍驻守肇庆，对广州被困数月均不出兵救援。10月，清军的江西援军开到广州城下，广州守将范承恩因与杜永和有矛盾，密与清军联络，放干了濠沟中的海水，使清军夺占了炮台。清军于12月攻陷了广州，杜永和逃往琼州。清军由广州出兵，迅速兵临桂林城下……守卫桂林的各路明军弃城而逃，只有督师瞿式耜坐守空城，成为光扦统帅，结果在桂林被清军攻陷后，他英勇就义。而水历带已逃至了南宁。大顺军在进入贵州的途中，由于陈邦傅的恶毒挑，受到了大西军孙可望部队的袭击，高一功不幸阵亡。大顺军余部在李来亨领导下……于1651年与郝摇旗、刘体纯的队伍会师，然后“连寨相结”，放弃了与明政权合作抗清的计划，继续进行抗清斗争。
南明永历政权在清军的步步紧逼之下，四处飘泊，桂王由肇庆仓皇西奔，马不停蹄却无立身之处。这时，李定国等所领导的大西军又出现在抗清斗争的最前线，掀起了新的抗清高潮。
大西军余部的抗清斗争大西军抗清的西充之战失败后，张献忠所建的大西政权遂告失败。大西军余部由他的四个养子即四大将军孙可望、李定国、刘文秀、艾能奇率领。1647年2月，大西军从四川綦江出发，进入贵州，破遵义，渡乌江，克定番，并在当地少数民族群众的配合下，一举攻占了贵阳。4月，大西军乘胜挥师直下云南，5月就占领了昆明。由此，大西军的势力从川南扩大到云、贵一带，在西南地区沉重打击清军的嚣张气焰，把抗清斗争推向了一个新阶段。
大西军纪律严明，兵马三日一小操，五日一大操。凡发兵出剿，所到之处，鸡犬不惊，云贵地方的社会秩序安定祥和，生产恢复发展，百姓安居乐业。由于大西军执行了比较正确的民族政策，不仅很快消除了民族隔阂和误解，而且加强了各民族间的团结，大西军因此得到各族农民的拥护和支持。据记载：“定国所将，半为僳偎、倮、儒佬。”由此，大西军在西南地区建立了巩国的抗清基地。
1649年正月，大西军鉴于清军的日益猖狂，南下迅速，主动提出与永历政权联合，起初遭到桂王的拒绝。但到了1651年秋冬之际清军开始进逼广西，桂王走投无路，不得不与大西军联合。1652年2月，孙可望迎桂王居于贵州的安隆所。这样，大西军消除了后顾之忧，独立地领导着西南地区的军民，进行不屈不挠的抗清斗争。
1652年（顺治九年）3月，大西军发动了大规模的反攻。永历政权封孙可望为秦王，李定国为西宁王，刘文秀为南康王，令各率部攻清。大西军领导集团决定孙可望留守贵州居中策应和指挥。李定国率主力8万，由步……骑、象队等组成。出湖序，由武冈、全州直趋桂林，进逼广州，刘广秀率编师6万攻四川……下重庆，取成都、汉中，直逼关中。北伐抗清之前，大西军作了周密的战略部署，并严格军纪，规定军队“一不杀人，二不放火，三不奸淫，四不宰耕牛，五不抢财货”。两路北伐大军士气高昂，初战告捷。
刘文秀率领的大西军一路势如破竹，突进四川，攻叙州、泸州，破重庆，然后攻占了成都，并把吴三桂的清军压缩在川北保宁一带。但在攻打保宁时，刘文秀轻敌麻痹，致使吴三桂率部奋战突围退往汉中，而刘文秀的军队则受到重大损失。
李定国所率的大西军由川东入湖南。清将孔有德见大西军来势凶猛，乃以沈永忠率重兵扼守沅州（湖南芷江），令钱国安、马雄、马全节分守南宁、庆远（四川宜山）、梧州等地。孔有德亲自前往桂林督师，企图与从四川南下的吴三桂军钳击大西军于滇黔。因此，截断孔有德等川湖清军的联系，攻占桂林，歼灭孔有德部，这是具有战略意义的战役。6月，李定国率8万大西军回师湖广，攻占沅州、靖州、武冈等地，与马进忠都会合。然后，出其不意地……李定国从西延大埠（广西资源附近）急行军袭占全州，夺下了进入广西的门户，进迫桂林，然后走捷径直趋严关。全州、严关的战斗，使得“清兵大败，横尸遍野”。桂林清军甚少，李定国驱战象攻城，昼夜不息。清将孔有德亲自登城指挥反击。七月初一（阴历八月四日）……有德再挑精锐，逆于榕江，兵未交而象阵前列，劲卒山拥，尘沙蔽日，马闻象鸣皆颠厥。
有德众逐奔，掩杀大败，有德反以身免，策马入城。大西军乘胜追至桂林，数10里之城，包围了三匝。大西军军容整齐，旌旗遍野，甲仗耀日，城内清军看得胆颤心惊，丧魂落魄。
孔有德眼见局势不可挽回，乃“聚其宝玩于一室，手刃爱妾姬，遂闭门自焚死”。明军攻占桂林之后，李定国乘胜连下柳州、梧州，清军马全节、马雄等军队皆被击溃，很快收复了广西全境。李定国又回师北上，连下永州、衡州，直取长沙，兵锋直指江西吉安一带。同时，孙可望率的白文选以少数民族军为主约5万人，列象阵进攻辰州（湖南沅陵），清兵徐勇战死……大西军的节节胜利，使清廷大为震惊，急令谨亲王尼堪率清兵10万迎战，增援楚粤。李定国避开清军锋芒，主动撤离长沙。1652年11月，尼堪军进抵湘潭，明军守将马进忠不战而逃……清军先头噶布什贤部追击明军，却在衡州遭到李定国军的4万人的伏击。双方在衡州城下血战四昼夜，大败清军，击毙尼堪。这样，李定国“兵出征七月，复郡十六、州二，辟地将3000里”，收复湘、桂，大破清军数10万，“两蹶名王，天下震动”。
1653年，李定国率大西军主力由广西进入广东，势如破竹，连克开建、德庆，直驱肇庆，眼见大西军领导集团制订的战略计划就要实现。这时活动在闽、浙沿海的郑成功抗清部队，也计划南下惠州、潮州，与大西军会师。退守荆巴一带的大顺军在郝摇旗，刘体纯、李来亨等领导下，也密切配合李定国在两广的军事进攻、北出商洛，西攻湘鄂，牵制清军。全国各地再次出现新的抗清高潮。
然而，大西军尽管有着在战场上叱咤风云，屡挫强敌的辉煌战绩，却无法克服自身的局限性。加上桂王政权中的党派斗争一直很激烈，使大西军的两大主将李定国和孙可望之间的裂痕日深。
孙可望为了树立自己的威望，竟不惜同室操戈，他擅自破坏原定的作战计划，约定李定国至沅州议事，企图杀害李定国，为避免与孙可望发生正面冲突，李定国放弃了在湖南战场上有利的反功时机，率军退往广西，又转入广东，拟与郑成功联合收复浙闽，进攻南京。清军趁李定国撤兵广西之机，进行反攻，孙可望急于求成，率大西军数10万人迎战清军，清廷由贝勒屯齐代替尼堪，从永州（湖南塞陵）向宝庆进军，在周家坡一带与孙可望属下的冯双礼、白文选部遭遇。大西军据险阻击，与清军列阵对峙。孙可望试图趁天下雨在夜间反攻，结果先遭清军袭击，孙可望只好率部退走贵阳。于是，大西军在湖南所收复的州县，均重为清军占领。
李定国联合广东义师，于1653年东围肇庆。清将尚可喜、耿继茂自广州增援，进驻三水（广州西），同时派出部分清军援救肇庆，与李定国军在四会河口遭遇，结果李定国军被击败……1654年李定国率余部转移进攻目标，东破长乐（广东五华北）后，又回师粤西南，连克高州（治所为今高州）、雷州（治所为今海康）、廉州（治所为今合浦）三府，战果辉煌，李定国军增至20万人。1654年10月（顺治十一年），大西军围攻广东新会，威胁广州。清军前锋两大战将平南王尚可喜和清南王耿继茂株守广州，一筹莫展，连连向清廷告急。新会位于珠江三角洲广是广州的海上门户。清军一边死守新会，一面从水路向城内供应援兵和粮食。大西军以陆战擅长，缺乏水战经验和船只，因此李定国约郑成功会师广东。然而郑成功派出的舟师一再误期……大西军久攻新会不下，军中温疫流行，士气低落。清廷调都统珠玛喇为定南将军，率满汉大军从江西增援广东。珠玛喇的大军与驻三水的尚可喜和耿继茂军队会师后，合兵进攻大西军，双方激战于栅洲，大西军连续失败，损失惨重。李定国退保新会，清军攻城，李定国用火炮还击，并用象阵冲击清军，李定国又令步兵4000人随后自山上向下猛冲。尚可喜率军从背后插入大西军阵地，李定国军损失惨重。1655年3月，李定国率军退回广西，清军穷追不舍，大西军退守南宁。在广东的清军趁机收复了高、雷、廉三府及三州八县以及广西二州四县共22城。“定国力屈不能复出，西南之业衰矣！”李定国后来又曾分兵东下浔州、横州，企图重新打开两广的抗清局面，但这时局势已发生了变化。清廷派富有军事经验和剿抚农民经验的洪承畴，“经略湖广、江西、广西、云南、贵州等处地方，总督军务，兼理粮饷，坐镇长沙镇压西南的抗清斗争。经过长期的消耗，李定国军到1656年时仅剩6000余人。时值孙可望称帝心切”永历小朝廷寄居在孙可望篱下，大臣被孙可望随意杀戳。永历帝万般无奈，给李定国送去血诏，要求速往“救驾”。1656年3月，李定国抢先一步，从贵州安隆将永历帝迎往云南昆明。永历政权尽管腐败无能，但它却维系着分散于各地的抗清势力，是各阶层合作抗清的一个象征。留守昆明的军队都归附了李定国，桂王政权封李定国为晋王，刘文秀为蜀王。孙可望军仍在贵州东部，眼见废帝自立的阴谋成为泡影，后方又被李定回占据，孙可望恼羞成怒。
1657年秋，孙可望以“清君侧”为名，调兵十几万渡盘江，进攻昆明。孙可望留冯双社守贵阳，以白文选为前锋，自率马进忠、贺元仪等西进。水历政权闻讯后即刻削去孙可望的秦王称号，速派李定国、刘文秀迎战孙可望。双方激战于曲靖的交水。双方隔河对峙，一时胜负难料。李定国兵力虽少但颇得人心，得道多助，关键时刻，孙可望营中的白文选及马进忠、冯双礼等临阵倒戈，孙可望防不胜防，余部大溃，只好率余部东逃。退至贵阳，孙可望投降了洪承畴，成为农民军的可耻叛徒。
清廷因孙可望投降和告密，而摸清了大西军的兵力布署以及南明政权内讧的情况，决定大举进攻云、贵。1658年（顺治十五年）4月，清军分三路进攻贵州：以贝子洛托为宁南清寇大将军会同经略洪承畴，为中路，从湖南向西推进；西路以平西王吴三桂和定西将军墨勒根虾（即李国翰）为首，从四川向南推进；东路以征南大将军卓布泰会同提督钱国安，从广西向北推进。三路清军由郡王多尼统摄，预期在贵州会师。
清军已大军压进贵州，而李定国却逗留在滇西永昌，忙于镇压孙可望残部的叛乱。洪承畴与洛托在常德会师后，4月经沅州（湖南芷江）、靖州（湖南靖县）进入贵州，并攻占了镇远……然后与卓布泰的东路军合攻贵阳。明将马进忠及各官员闻风而逃。吴三桂的两路军在合州（四川合川）击败南明守军，获战舰而经重庆入贵州，迅速攻占了遵义，缴获了大量的粮食，俘获明军约5000人。活动于川南的李来亨等率十三家军会同南明谭洪、谭谊、谭文等部从背后以水师攻重庆，吴三桂又回师救援，谭家军降清，致使大顺军的反清再次失败。
清军总帅多尼于6月率京师禁旅从荆州（湖北江陵）出发，9月进入贵州与三路清军在平越（贵州福泉）会师，然后统一调遣各军，进驻贵阳。直到这时，李定国才从滇西回师。清军经过几个月的休整，于12月兵分三路进攻大西军，多尼自帅中路军，经关岭进攻北盘江铁索桥，直趋水西，攻占曲靖，尔后向云南省城进攻，全程约1000里；北路吴三桂军从遵义进攻七星关，抄袭大西军的后路，向云南省城进逼，全程约1500里，故先中路军10天出发；南路卓布泰军从都匀经盘江、罗平，沿途消灭明军余部，尔后也向云南省城进军，全程约1800里……故又先吴三桂军15天出发。
由于李定国回师云南已耽误了时间，面对清军几路攻击，只好匆忙设防应战。李定国令白文选驻守七星关，阻击北路吴三桂；令冯双礼驻兵鸡公背（约在安顺一带）以抗击清中路军的时犯；令张克望驻扎在南盘江之黄草坝（贵州兴义），截击清南路军。李定国亲率主力据守北盘江之铁索桥，居中策应各路。
清军各路按周密的作战计划向云南推进。清中路军轻而易举地击溃了冯双礼的阻拦，进至关岭。李定国只好令人焚北盘江铁索桥而撤退，多尼军进驻曲靖。吴王桂率清军绕道乌撤土司的境内，避开大西军驻守的七星关天险，出其不意地从背后袭击白文选军，白文选腹背受敌，不战而退败。清军南路卓布泰军与李定国军遭遇，李定国列象阵迎战，分全军为30营……列栅固守。卓布泰军一举击溃象砗，然后从两翼出击，李定国军连败于罗炎、凉水井（贵林兴义东），全线崩溃，大营陷落。李定国妻子被杀，将士死难者逃亡者不下三四十万人，大西军的精锐尽失。
1659年1月（顺治十五年底），李定国率余部退回昆明。清军几路猛追猛打，李定国只好奉永历帝走永昌（云南保山），清军会师于昆明。吴三桂等率清兵穷追不舍。永历帝出逃腾越（云南腾冲）。李定国在撤退途中，于滇西磨盘山（即高黎贡山）令白文选设伏，阻击清军。清军不知是计，兼程追击而来，约有1.2万人进入大西军的包围圈。但由于叛徒的告密，清军停止追击，并抢先以炮火猛轰大西军的设伏地区，结果使大西军的伏兵死伤三分之一以上。
磨盘山一役，清军也有较大伤亡。但这时大西军的败局已定，大西军再也无力抗击清军了。
李定国只有率残余力量撤往腾越，而这时永历帝早已越过边界，逃往缅甸境内避难。李定国在中缅边界一带，继续与清军周旋，时刻威胁着清军的边关。但由于李定国一心一意保护永历帝，军中给养无着，且携带眷属，累赘不堪，实际上部队已没有什么战斗力了。
1662年（清康熙元年）1月，吴三桂军大举入缅，俘虏了永历帝，不久永历帝被绞死。从而结束了南明的最后一个政权。噩耗传来，李定国悲愤交加，于8月病死。清帝福临向中、外宣布，云、贵、川、广、湖五省平定。
大西军转战西南10余年，建立了巩固的抗清基地，得到了当地各少数民族人民的拥护和支持。大西军的抗清斗争虽然失败，但将士们在抗清斗争中表现出的英勇品质和作出的英雄业绩是难以磨灭的。李定国死后，剩下的数千名农民战士大都遣散归农，西南地区农民的抗清斗争仍时有发生。
夔东十三家军的抗清斗争大西军抗清的最后失败，标志着西南地区轰轰烈烈的抗清斗争基本宣告结束。自此以后，全国范围内的抗清斗争已不多见，清朝已进入顺利发展的和平时期。唯有川、陕、湖广三省边界的夔东十三家军和东南沿海上的郑成功还继续坚持着抗清斗争。
大顺军余部离开了明政权之后，在郝摇旗、刘体纯、袁宗第、李来亨的率领下先后进入荆襄和川东地区。由于南明军队内部争权夺利，互相顷轧，排挤和打击大顺军，所以大顺军毅然放弃了联明抗清的计划。他们在巫山、归州（湖北秭归）、房县一带山区，建立了抗清根据地，众推刘体纯为首领，“听节制”，同时联合驻扎在这一地区的原明朝军队，号称“夔东十三家军”。刘体纯驻军于巴东，袁宗第驻军于大昌（四川巫山县北），贺珍驻军于大宁（四川巫溪县），各自屯田自给。从巴东西至四川的夔州，称为西线。郝摇旗驻军于房县，以此为中心占有了附近的保康、竹山、竹溪等地，称为北线。李来亨驻军于归州、兴山，以茅麓山为基地，称为东线。此外，南到靖扛以南的少数民族地区，西南到利川，是原明军阀谭氏三兄弟的驻军之地。周围还有一些零星的各阶层的抗清武装。这一大块抗清基地，位于大巴山、武当山、巫山和荆山四大山系之间，山势险峻，物产丰富，正是农民军生存发展的好地方。十三家军注意开荒生产，招集逃亡百姓令其安居：“来亨等势稍振，屯耕山田，发收麦粟草绵……供粮食衣履，亦遣人市盐铁荆西。居民或与往来市贩。”十三家军对内“则以课农练兵为本”，对外则抗击清军，当地农民纷纷加入十三家军，致军队扩大到几十万人。自1651年以后，十三家军经常主动出击，曾攻打过襄阳、彝陵、归州、宜昌等地，令清军手足无措。
1658年，为打击清军三路进攻云贵大西军的作战计划，十三家军冒着远离基地的危险，两次攻打重庆，试图减轻大西军的压力。第一次是在1658年8月，刘体纯、李来亨、袁宗第等联合谭文三兄弟的明军，从水路攻打重庆，因为吴三桂防守严密而退回。第二次是在次年的1月，十三家军以谭氏兄弟所率明军为先头部队，仍由水路攻打重庆，“战舰蔽扛，势甚猖獗”。再次包围了重庆。后因谭氏军队内讧并投降了清军，十三家军只好收兵。
当清廷镇压了西南以大西军为主的抗清斗争之后，又把镇压的矛头指向了夔东的十三家军。1661年（顺治十八年），清川陕总督李国英献计“合营进剿”。清廷调集大军30万，以权臣鳌拜之弟穆里玛为靖西将军，国海为定西将军，加上总督李国英，分兵三路围攻十三家军的抗清基地。清军作了周密布署，从1662年（康熙元年）开始，调兴安、郧阳兵为一路，攻打房县、竹山；调四川兵为一路，进攻夔州、建始、巫山、大宁、大昌；调荆州、宜昌兵为一路，进攻远安、兴册、巴川、归州。显然，清军以30万重兵合围巴蜀一隅之地，农民军处境十分不利。为了掌握主动，十三家军首先围攻巫山，清军被困城内。清军增援巫山，并截起义军粮道。起义军只好撤围败退。清军则沿途追击，由于众寡悬殊，主将刘体纯兵败自杀……经过1年多的浴血奋战，十三家军的一些主要将领如郝摇旗、袁宗第等都先后牺牲，许多地区落入清军之手。李来亨率余部退守兴山，虽然曾在房县七里坪大败清军，但终究是寡不敌众，不久，李来亨的军队就被清军团团围困于兴山县西的茅麓山上。这里是李来亨的根据地，将士们凭借有利的地形，继续与清军鏖战。1664年（康熙三年）从2月至8月，李来亨率领农民军顶住了清将李国英部29余万的围攻，并屡次挫败清军。直至9月，由于叛徒的出卖，引清兵从后山而上，攻进山寨。李来亨带领全军将士不屈不挠，誓死抗击。终因弹尽粮绝，败局已定，李来亨全家自焚。全军万余人，除百余人被俘外，没有人投降。十三家军联明抗清斗争就此结束。这支农民队伍，继承了李自成、张献忠农民军英勇斗争的传统，在全国抗清趋于低潮时不屈不挠地继续抗清，坚持战斗达10多年之久，这是非常可贵的。