清康熙亲政后面临的首要问题是“三藩”割据。平西王吴三桂、定南王尚可喜、靖南王耿精忠，占有云南、贵州、广东、广西、福建等广大地区，兵多财足，朝廷的号令不行。康熙十二年，康熙帝毅然下令撤藩，削去他们的权力，收回他们盘踞的地盘。吴三桂、耿精忠和尚可喜的儿子尚之信悍然发动叛乱。经过8年的战争，康熙二十年，平定了三藩叛乱。
清朝初年，明将降清后因功被封为王的有四人，就是恭顺王孔有德、怀顺王耿仲明、智顺王尚可喜、平西王吴三桂。后来又改封孔有德为定南王、耿仲明为靖南王、尚可喜为平南王。清世祖顺治六年（公元一六四九）七月耿仲明畏罪自杀，由长子耿继茂和长孙耿精忠先后袭封王爵。而孔有德于顺治九年在桂林，因兵败自杀，孔有德因无子承袭除去王爵，余部由其女孔四贞和女婿孙延皊统领。顺治十六年（公元一六五九）三月，南方战事已平，清廷根据五省经略大学士洪承畴的建议，上述诸人以扫除明朝宗室的功劳，各率其部留镇一方。于是任命吴三桂驻镇云南，同时还任命尚可喜驻镇广东，耿继茂驻镇四川。次年七月耿继茂又改驻福建。康熙元年（一六六二年），清廷又特晋升吴三桂为亲王，任命总管云南、贵州两省一切军民文武事务，其权势和地位显然在耿、尚二藩之上。于是形成了清初的三大藩镇。
三藩各拥重兵，长时期占据数省。平南王、靖南王二藩各有兵力15佐领，绿营兵各六七千，丁口各2万。吴三桂藩属兵力53佐领，绿旗兵1.2万人，丁口数万。吴三桂功高兵强、四方的精兵猛将多由他统管。清廷又擢升他的部将王辅臣为陕西省提督，李本深为贵州省提督，吴之茂为四川总兵，马宝、王屏藩、王绪等10人为云南总兵。三藩的势力几乎遍及大半个中国。
吴三桂开初镇守云贵时，南明朝在大陆上的抗清势力刚被镇压下去，边防还没有得到巩固，所以清廷给了许多特权：云贵两省的督抚要受他的节制；他任命的官吏将领，清朝政府的吏部和兵部不得掣肘；他的财政户部也不得查核。吴三桂甚至可以向全国选派官员、称为“西选”，“西选”的官员遍及全国各地。“三藩”又以“边疆未靖”为借口，向清廷“要挟军需，以示额饷必不可减”，仅就顺治十七年（一六六〇年）户部所奏，云南省俸饷百余万两，加上福建、广东两省一年供需饷银2000余万两，而当时全国一年的军饷也不过1700余万两。邻近各省挽输不够，则补给予江南，致使清廷的财赋一半耗费于三藩的局面，造成了清朝政府财政上的巨大困难。吴三桂自恃势重，越来越骄纵，盘踞明朝桂王五华山旧宫为藩府……增崇侈部，占据了明朝黔国公沫氏旧庄园700余顷为藩庄，圈占农民的土地，又把耕种这些土地的各族农民变为吴三桂的官佃农，恢复明朝末年各种苛重的赋税，强迫农民纳租纳税……他的部属更是为虎作伥，“杀人夺货，无所畏忌”，又“勒平民为余丁”，“不从则诬指为逃人”。又借口疏通河道，修建城廓，广征关税市，榷盐井，开矿鼓铸，垄断其利，他所铸造的钱，当时称为“西钱”。当时有人记载在吴三桂统治下的云南情形说“昆明300里内为刍牧之场，其外为奉养之区者又300余所。其道路之所费，岁时畋猎征求，又不与焉。潴基坟墓，庐其室家，役其妻孥，荐绅士庶及于农工商贾，惴惴焉唯旦夕之莫保”。他遍布私人于水陆要冲，各省提镇多有心腹。其子吴应熊为额驸，朝政的巨细，可以旦夕密报。于是吴三桂自以为根蒂日固不可拔，清廷终究不会从他手中夺去云贵。
耿精忠袭封王爵后，纵领属下夺农商之业，“以税敛暴于闽”，纵使他的部下“苛派夫役，勒索银未”。又广集宵小亡徒，因讥讳有“天子分身火耳”之谣，妄称大耳者，耿也。
天下有敌，据八闽以图进取，可以得志。
尚可喜在广东令他的部下私充盐商，又私市私税。广州为对外通商口岸，每年所得的银两不下数百万。尚可喜对清朝政府比较效忠，但年老多病，把兵事交给儿子尚之信。而尚之信素性桀骛，横暴日甚，招纳奸宄，布为爪牙，罔利恣行，官民怨恨。尚之信又是一个酗酒杀人的狂徒，经常在他父亲面前持刀相拟，所为所行，日益不法。至此三藩各据一方，互通声气，广布党羽，实际上已成为割据势力。
早在顺治十七年间，清朝政府就有削三藩兵饷的廷议，但恐三藩的权势过重难于调制，故此议搁置。及至到了1662年玄烨（康熙皇帝）亲政后，三藩势力的恶性发日益威胁着清廷的中央集权的建立和巩固，康熙皇帝非常重视国家的统一和权力的集中。他说，“天下大权……惟一人操之，不可旁落”；又说：“死生常理，朕新不讳，惟是天下大权，当统于一。”
鉴于历史上地方割据所造成的危害，蠢蠢欲动的“三藩”割据势力，不能不引起康熙的严重注视，“以三藩及河务、漕运为三大事，夙夜厪念，曾书而之宫中柱上”。可见康熙皇帝一直把“三藩”视为心腹之患，早巳把它列为必须首先解决的重大问题。
康熙十二年（1673年）二月，当平南王尚可喜向清廷提出自己告老还乡，请令他的儿子尚之信袭封王爵，继续驻镇广东时，康熙帝认为撤藩的时机已经到来，立即同意尚可喜退归辽东休养，并以广东已经平定，该藩不必留驻，宗族父子不必分离为由，除2营绿旗兵留驻外，令该藩的官兵及其家属全部撤回辽东。吴三桂和耿精忠得知尚可喜藩镇被撤的消息后，非常不安，为了试探清廷撤藩的决心有多大，他们也于同年七月初提出撤藩申请。议政王大臣对撤耿藩一致同意，对撤吴藩产生了分岐。刑部尚书莫洛、户部尚书米思翰、兵部尚书明珠等同意撤吴藩到山海关外安插，但建议暂遣满州八旗戍守云南，等满兵到云南时，该藩起程。大学士索额图则不同意。最后由康熙帝裁决说……“吴三桂请撤安插，所奏情词恳切。著王率领所属民兵家口俱行搬移前来。其满州官兵不必遣发，如有用满兵之处，该藩于起行时另行奏请，然后遣发，俟官兵到后，王来也不至迟误”。
吴三桂原以为清廷对自己久握兵权有所猜疑，故上书请撤藩其疑自释，必不再撤。不料清廷立即同意撤藩。九月撤藩使者礼部右侍郎折尔肯、翰林院学士傅达礼即抵达云南。吴三桂无奈只得答应于十一月二十四日起程，但又于左都统吴应麟、右都统吴国贵、副都统高得捷、女婿夏国相、胡国柱等加紧密谋叛乱，派遣心腹将领把守四方关隘，准进不准出，先封锁云南消息。准备工作基本完成后，吴三桂于同年十一月二十一日公开树起叛旗，自称天下都招讨兵马大元帅，以“寄命托孤”，复兴明室，“代暴救民”，顺天应人“为号召，派人四处煽风点火，改明年为周王元年，旗帜用白色，蓄发易衣冠。当吴三桂叛乱的消息传至京城时，康熙和王大臣皆无思想准备，康熙帝虽然想不到吴三桂敢于”背恩反叛“更想不到”伪檄一传，四方响应各省兵民，相率背叛，参加叛乱的总督、巡抚、提督、总兵等文武官员竟达10余名之多，但他具有非凡的应变能力，终于变被动为主动，反败为胜，扭转危局。
吴三桂的叛乱事出意外，来势凶猛，以索额图为首的等大臣被吓昏了头脑，意荒谬的认为立即处死同意撤藩的大臣，向吴三桂认错，这样叛乱自然就会平息。但是康熙帝撤藩的决心没有任何改变。他说：“朕自少时，以三藩势焰日炽，不可不撤，岂因吴三桂反叛遂诿过于人耶？”故而康熙帝决心坚决平定吴三桂的叛乱毫不动摇。
吴三桂拥兵10万盘据云、贵。他拒绝了清廷撤藩令，举兵叛清。康熙十二年（1673年）十一月二十一日，杀死云南巡朱国治，逮捕了云南按察使司按察使李兴元等一批抗拒从叛的官员。他为了师出有名，先声夺人，精心制作一道讨伐清朝的檄文，派人奔赴各地传送。他又亲自改书平南王、靖南王、并向贵州、四川、湖南、陕西等省有关系的将官去信，动员他们起兵。向应。
康熙十二年十二初一日，吴三桂自云南发兵北伐，向清朝展开了战略进攻。苣先指派吴国贵、夏国相率步骑为前驱，兵马直，指贵州，他自率马宝等诸将随后进发。当吴兵进入贵州后，当地的军政官员几乎全部投向了吴军，贵州巡抚曹吉申，提督李本深等都乖乖地投靠了吴三桂。吴三桂兵进贵阳，兵不血刃，传檄而得贵州的全境。吴三桂夺得云、贵两省后，便毫不迟疑地挥师北上，其声势振动了整个中原大地。其进军分为两路，一路命其部将王屏藩率军进取四川、再逼陕西；再命部将马宝、吴国柱等由贵州进取湖南。
同年十二月中旬，清廷闻变，康熙速召议政王大臣，商讨对策，当即制定了一系列军事措施：
（一）调兵遣将分守战略要地，康熙考虑到广西与贵州接壤，不得予选设防，立授驻防广西的已故定南王孔有德的女婿孙延岭为“抚南将军、线国安为都统，责成他们”统兵固守。
（二）命西安将军瓦尔喀进兵四川，率副都统1员，全部骑兵，选拔将领，星夜赶往四川……凡是云南进入四川的险隘之地，都必坚守，以遏制吴三桂从云南进入四川的道西。接着又命都统赫叶为“安西将军”率兵同瓦尔喀等率兵由汉中入川。
（三）康熙视荆州为最重的战略要地，他特派前锋统领硕岱率领满州精骑3000，兼程前往，保守荆州，然后再由荆州进至常德（湖南常德），以绝吴兵东进湖广之路。又派多罗顺承郡王勒尔锦为“宁南靖寇大将军”，总统一大批满州八旗和部分汉将开赴荆州。
（四）因山东兖州地近江南（江苏、安徽）江西、湖广；山西太原地近陕西、四川，都属于东西孔道，为适中的地方，分别集结部队，“秣马以待”，随时调遣或应援各近邻地区。
特命都督尼雅翰、赫叶席、布根持、穆占、佟国瑶等分赴西安、汉中、安庆、兖郧阳、汝宁……南昌等要地驻守，听命机动。
在采取军事措施、布置兵力的同时，康熙又连续采取了下列政治措施：
1.下令停撤平南王、靖南王两藩。立即召还前往广东、福建办理撤藩的钦差大臣梁清标、陈一炳回京。
2.原属吴三桂的文武官员，以及现仍在直隶各省，无论是在职的，闲住的，虽有父子兄弟现在云南的，“概不株连治罪，自今以后，各宜安心守职，无怀疑虑”。
3.为防止内外沟通，康熙接受议政王大臣的意见，将吴三桂的儿子吴应熊“暂行拘禁”，待“事平”再作处置。
4.向各重要军镇通报吴三桂反叛，指授方略，多方安抚和鼓励他们守御地方。康熙非常重视陕西的省情，因为该省距京师甚近，又控制西北边疆，它的存在对北京的安全至关重要。因此他又给陕西总督哈占，提督张勇、王辅臣发去急紧谕旨……要他们注意发现吴三桂散发的“伪札、伪书”，晓谕官兵、百姓，检举揭发，向上报告。
康熙称赞他们是朝擢任的“肱股之臣”，捍御边疆，绥辑军民，唯他们是赖康熙的这种行动……实为思想政治动员的策略，极力笼络他们实心任事，为朝廷效力。
5.具有重要意义的一项政治措施，是在同年十二月六日正式下诏削除吴三桂的王爵，向云贵文武官员、军民人等发布通告，揭露吴三桂的叛逆罪行。康熙的这一系列措施都是把吴三桂作为主要敌人和打击目标，而且对吴三桂采取毫不妥协、坚决消灭的决心。