安南本为唐朝安南都护府辖地，五代后晋时独立，建国号为瞿越、大越等。北宋开宝八年（975年）封其王为交趾郡王，南宋隆兴二年（1164年）改封为安南国王，此后即称其国为安南，也称交趾，地处今越南北部。忽必烈即位前后，安南已进入陈氏统治时期。
元宪宗蒙哥三年（1253年），忽必烈就受任与大将兀良合台率军平定云南，云南平定以后，忽必烈率军北返，兀良合台留下征服其余未附者。宪宗七年（1257年），兀良合台率军准备进攻安南，先遣二位使者出使，令安南归降。安南不从，将使者用破开的竹子绑缚身体，深入皮肤，投入狱中。兀良合台不见使者回报，遂驱动大军，攻破王都，安南国王陈日逃窜海岛。兀良合台从狱中找到二位使者，解其缚，一人已死。兀良合台大怒，立誓要抓住陈日，灭亡安南。但由于天气炎热，蒙军难以适应安南的气候，遂残破王都而返。
宪宗八年（1258年），陈日将王位传于长子陈光，陈光摄于蒙古大军威力，遣使向兀良合台贡献方物，以求缓和关系。中统元年（1260年），忽必烈即位以后，派遣孟甲和李文俊等出使安南，令其称臣入贡。忽必烈在国书中写道：
“祖宗以武功创业，文化未修。朕缵承丕绪，鼎新革故，务一万方。适大理国守臣安抚聂只陌丁驰驲表闻，尔邦有向风慕义之诚。念卿昔在先朝已尝臣服，远贡方物，故颁诏旨，谕尔国官僚士庶：凡衣冠典礼风俗一依本国旧制。已戒边将不得擅兴兵甲，侵尔疆场，乱尔人民。卿国官僚士庶，各宜安治如故”。
孟甲等人到达安南，说明世祖忽必烈之意，陈光呙表示愿意称臣纳贡，派遣使者随孟甲等人来朝，请求三年一贡，忽必烈当即允准，遂册封陈光为安南国王。
中统三年（1262年），忽必烈命讷剌丁为安南国达鲁花赤，负责监控安南并往来于元朝和安南之间。至元四年（1267年），忽必烈又下诏安南，“谕以六事：一、君长亲朝；二、子弟入质；三、编民数；四、出军役；五、输纳税赋；六、仍置达鲁花赤统治之。”又诏封皇子忽哥赤为云南王，往镇大理、鄯阐、安南诸国，企图进一步控制安南。
陈光不愿意接受这些苛刻条件，“每受天子（指元朝皇帝）诏令，但拱立不拜，与使者相见或燕（宴）席，位加于使者之上”。又上书请求罢去元朝在安南国设置的达鲁花赤，接着又请免赴“中原拜献”等六事。忽必烈虽然不太高兴，但未马上用兵，仅仅派遣使者反复磋商而已。
至元十四年（1277年），陈光死亡，其子陈日火亘没有请准元朝就自立为王。次年，忽必烈派遣礼部尚书柴椿等人由江陵经邕州直抵安南，谴责陈日火亘不修六事及不请命而自立之罪，并要陈日火亘入朝受命。陈日火亘称，自己“生长深宫，不习乘骑，不谙风土，恐死于道路”，托故不朝，只遣使臣随同柴椿等赴元报命。至元十六（1279年）。枢密院臣上奏说：“日火亘不朝，但遣使臣报命，饰辞托故，延引岁时，巧佞虽多，终违诏旨，可进兵境上，遣官问罪”，请求出兵迫使陈日火亘来朝。这时，忽必烈比较沉着冷静，未允其请。复遣柴椿等人出使，再谕陈日火亘来朝。陈日火亘仍然推托有病不来朝觐，仅遣其叔陈遗爱入元觐见忽必烈。忽必烈十分生气，于至元十八年（1281年），设立安南宣慰司，以卜颜帖木儿为参知政事、行宣慰使都元帅以控制安南。接着，忽必烈又，“诏以光既殁，其子日火亘不请命而自立，遣使往召，又以疾为辞，止令其叔遗爱入觐，故立遗爱代为安南国王”。忽必烈要废弃陈日火亘，另立陈遗爱，两国关系开始紧张起来。
至元二十年（1283年），忽必烈准备远征占城（今越南中南部），遣使安南征兵征粮。陈日火亘上表，谓安南自从其父“归顺天朝，三十年于兹，干戈示不复用，军卒毁为民丁”，已无兵员可供驱使；至于粮谷，也因国小民贫，“五谷所产不多”，“加以水旱，朝饱暮饥，食不暇给”，只能于钦洲界上永安州之地提供少量供应。
至元二十一年（1284年），忽必烈封皇子脱欢为镇南王，令其领兵往攻占城。脱欢与大将李恒率军出发，请求假道安南，并向安南征粮饷以助军食。陈日火亘以其从兄兴道王陈峻领兵迎于境上，婉言拒绝元军假道。脱欢大怒，兵分六路大举进攻安南，于万劫江大败陈峻的部队，乘间绑缚木筏渡过富良江。
至元二十二年（1285年）初，陈日火亘听说陈峻兵败，亲自率军十万来援，沿江布防兵船，树立木栅，见元军至岸，即发炮大呼求战。然安南军队多年不谙战事，很快又败下阵来，陈日火亘慌忙率军退走，元军乘胜攻陷安南国都大罗城。陈日火亘退守天长，再退长安。这时，元朝大将唆都和唐兀禋率领征伐占城的军队北返，遂与脱欢的军队合为一处，军势大盛。于是，脱欢令李恒、乌马儿和宽彻、忙古禋分别率领水、陆大军，分两路追击陈日火亘。陈日火亘不敌元军，屡次失败，最后退至安邦海口，丢弃舟楫甲仗，藏匿于山谷间，又遁入清化府。元军虽然屡次获胜，但长期征战，师老兵疲，又因暑雨疾病，战斗力减弱，再加上地形生疏，蒙古兵马无法施展骑兵长技，在安南军队不断集结的形势下，开始逐步失利。脱欢见形势不妙，只好放弃大罗城北撤。安南军队见元军撤退，乘机追袭。当元军撤至册江搭浮桥准备渡江之际，林间伏兵四起，箭发如雨，元军被这突如其来的袭击弄得晕头转向，不知往哪儿躲避才好，死伤无数，李恒也中了毒箭身亡，脱欢在几位士兵的保护下，狼狈逃回恩明州。当时，唆都大军与脱欢大军的营地相去二百余里，不知道脱欢北撤的消息，后来听说脱欢兵败，也率军北撤，于北撤途中在乾满江被歼。忽必烈第一次征伐安南，以大败而宣告结束。
忽必烈听到征南大军失败的消息，恼羞成怒，下诏取消原定的第三次征伐日本的计划，专力讨伐安南。至元二十三年（1286年），忽必烈诏谕安南官吏百姓，历数陈日火亘拒绝来朝、戕害叔父陈遗爱及不纳达鲁花赤不颜铁木儿等罪行，以陈益稷来投，特封为安南国王，赐给符印。陈日火亘毫不理会，继续与元朝为敌。
至元二十四年（1287年），忽必烈诏发江淮、江西、湖广三省蒙古汉军七万人，船五百艘，云南兵六千人，黎族兵一万五千人，第二次大规模征伐安南。征南大军以皇子脱欢为总帅，兵分三路以进，脱欢与奥鲁赤率领东路军进攻女儿关等地，程鹏飞率领西路军进攻永平等地，乌马儿、樊楫由海路率舟师配合进攻。又以海道运粮万户张文虎等人运粮十七万石以供军食。元军气势汹汹杀向安南，初战连连告捷。安南军见元军来势凶猛，有计划退却，诱敌深入。元军顺利渡过富良江，进逼安南京师大罗城，陈日火亘于至元二十五年（1288年）再次逃走入海。同时，安南人民有计划坚壁清野，藏粮逃遁，以困元师。这时，张文虎所率的运粮船在绿水洋受到安南军阻击，所运粮米全部被沉于海，只好退还琼州。元军长驱深入，粮饷得不到接济，再加上连日行军，疲劳过甚，天气转热，疾病发生，元军陷入进退两难的境地。脱欢见处境险恶，士气低落，难于进兵，于是下令全师北撤。这时，安南军已作好截击元军北归的准备。当樊楫等由水道先行退到白藤江时遭到安南军队袭击，全军覆没。安南又在女儿关、丘急岭一线集结重兵三十万，连亘百余里，切断元军退路。脱欢率军且战且退，死伤惨重，脱欢本人也被毒箭伤了脚，勉强从单己县趋盂州，间道撤至思明州，历尽艰辛，返回云南。忽必烈第二次征伐安南又以失败而告终。
安南反击元朝虽然获胜，但毕竟是一个小国，惧怕元军，为了缓和和元朝的关系，战后，陈日火亘即遣使入元，归还俘虏，并进献金人自代以赎罪。
忽必烈对两次征伐安南失败十分恼怒，责命皇子脱欢改镇扬州，终身不许入朝。
至元二十七年（1290年），安南王陈日火亘死，其子陈日火尊亦未得到元朝册命而即位，忽必烈又于至元三十年（1293年）命令刘国杰率领水路大军第三次征伐安南。战争刚刚开始，忽必烈就病死了。成宗铁穆耳即位以后，为了缓和朝野的不满情绪，下诏罢征安南。元朝和安南又走上了和平交往的道路。
占城地处今越南南部一带，当时在安南南方独立立国。
元军攻陷南宋首都临安以后，进军闽广，扫荡宋朝残余势力，至元十六年（1279年），最后灭亡宋朝。
元朝大将唆都在扫荡宋朝残余势力期间，于至元十五年（1278年）派遣使者进入占城，进行招抚工作。使者回来以后，说占城有归附之意。于是，忽必烈下诏颁给占城国王虎符，授以荣禄大夫，封为占城郡王。至元十七年（1289年），占城国王遣使奉表来元朝觐，正式向元朝称臣。
占城臣服以后，忽必烈命唆都在占城设立行省以加强统治。当时，占城国王摄于元朝威力，甘愿称臣，可占城王子补的不服，不愿意受治于元朝。就在占城国王正式向元朝称臣的那一年，元朝派遣何子志、皇甫杰出使暹国（泰国），派遣尤永贤、亚阑出使马八儿国，进行招抚。当元朝使者之船经过占城时，均被占城王子补的所扣留。
忽必烈听说自己派出的使者被扣，大怒，立即发江浙、福建、湖广兵五千，海船百艘，战船二千五百艘，由唆都率领，自广州航海，大举征伐占城。忽必烈声称“老王无罪，逆命者乃其子与一蛮人耳。苟获此两人，当依曹彬故事，百姓不戮一人”。占城听说元朝大军来攻，“兵治木城，四面约二十余里，起楼棚，立回回三梢炮百余座”，严阵以待。占城国王也亲率大军屯于木城之西，以为应援。
至元二十年（1283年）正月，唆都指挥元朝大军三面进攻木城，占城兵虽然奋力抵抗，仍然不是元军对手，木城很快被攻破，占城国王退保大州西北的鸦候山，一面集结兵力，一面遣使诈降。前来诈降的宝脱秃花声称，“吾祖父、伯、叔，前皆为国王，至吾兄，今孛由补剌者吾（即占城国王）杀而夺其位。斩我左右二大指，我实怨之。愿禽（擒）孛由补剌者吾、补的父子，及大拔撒机儿（占城大臣）以献。请给大元服色”。元军信以为真。后来，居于占城的唐人曾延前来元营说，占城国王逃于大州西北的鸦候山，聚兵三千余，并招集他郡之兵，遣使安南、真腊、阇婆等国借兵，不日将与官军交战。害怕唐人泄漏其事，将尽杀之。因此，曾延等人才逃出来。元军不相信曾延等人的话，将其交于宝脱秃花，宝脱秃花诬蔑曾延为占城奸细。元军又相信不疑，并随宝脱秃花进讨占城国王，宝脱秃花并非真降元军，而是占城的奸细，他诱使元军深入大州城西林地，突然不见，元军方知上当受骗。这时，占城军兵蜂拥而出，截断元军归路，元军殊死战斗，方得突围而出，驻守待援。忽必烈又令皇子脱欢与李恒等率兵增援，并领导征伐占城之役。脱欢等假道安南，安南不允，于是，脱欢等变征伐占城为征伐安南。征伐占城的唆都以接济困难，领兵撤还，与脱欢会合共伐安南，结果为安南所败。
唆都撤离占城以后，江淮行省派遣的援军由忽都虎率领到达占城，忽都虎见营舍烧尽，才知唆都大军已经撤回。至元二十一年（1284年）三月，忽都虎派遣百户陈奎招抚占城国王来降。占城军队虽然一度打败元军，但损失惨重，自知难与元军对抗，遂派遣王通事使元，表示愿意纳降。忽都虎见占城愿降，很高兴，但仍按忽必烈的旨意，令占城国王父子奉表进献，占城国王表示来年派遣嫡子入朝。不久，占城国王令其孙奉表归款。占城再次臣服于元朝。
后来，忽必烈曾想再次出兵征伐占城，但没有施行，双方一直保持和平相处的关系。
缅国，即今缅甸。在忽必烈即位前后，缅国势力逐步强盛起来，缅王联合建昌、金齿诸部，成为雄踞西南的一个比较强大的政权。
至元八年（1271年），忽必烈派遣使者出使缅国，诏谕蒲目王朝那罗梯诃波王归附纳贡，没有结果。至元十四年（1277年），金齿千额总管阿禾归附元朝，缅王十分不满，遂提兵进攻，金齿千额阿禾见缅王派兵来攻，自知难敌，赶忙告急于元朝。
忽必烈得讯，即派遣大理路蒙古千户忽都和大理路总管信苴日出兵增援。忽都与信苴日昼夜兼行，很快与缅军相遇于一条河边。当时，缅军约有四五万人，战象八百，马万匹，而忽都和信苴日的军队则只有七百人，力量十分悬殊。缅军很快摆开阵势，乘马在前，接着是象队，最后是步兵。大象皆披铠甲，背负战楼，两旁夹大竹筒，竹筒内放置短枪数十，乘象者可以随意取出击刺。整个布阵严整雄伟，排列有序。元军从来未见过这样的象队，有些害怕。忽都认真观察缅军象队，下令说：“贼众我寡，当首先冲击大河北边的军队，等到河北军队一乱，乘势冲杀，可以败敌。”于是，忽都将军队分成三队，他亲自率领281骑为一队，信苴日率领233骑傍河而阵为一队，脱罗脱孩率领187人依山进攻为一队。当各队进入有利地形之后，忽都一声令下，与缅军冲杀起来。元军善射，一排排箭支有计划地飞向象队，象队很快死伤过半，负伤者奔逃，散入林中，楼甲等一切战具尽毁。缅军狼狈败退。信苴日率军追击三里多路，到达一寨门前，突然从南面涌出万余缅军，绕到元军背后，有形成前后夹击之危险。信苴日打马飞快返回忽都处，报告了这一消息，忽都认真分析了两军利弊，又把军人列为三阵，进至河岸，以骑兵快速出击，大败缅军，接着，乘胜追击三十余里，连破十七寨。缅兵与象马自相蹂践，死者无数，装满三条大壕沟。元军虽然受伤者较多，但死亡者极少，据《元史》记载，仅死一个蒙古人。
随后，云南行省又派遣纳速剌丁率军3840余人征缅，兵至江头城，招降磨欲等三百余寨。
至元十七年（1280年），纳速剌丁上奏说，“缅国舆地形势都在我的眼中。原来奉旨，如果重庆诸郡平定，然后有事缅国。现在四川已经平定，请增加兵力征讨缅国。”忽必烈征求大臣们意见，皆谓缅国可伐。于是，忽必烈开始积极进行大规模征伐缅国的准备。
至元二十年（1283年），忽必烈准备就绪，特命宗王相吾答儿、右丞太卜、参知政事也罕的斤等率领军队大举进攻缅国，相吾答儿派遣一军取道阿昔江，到达镇西阿禾江，顺流而下，主攻江头城，以切断缅军水路。又遣一军从骠甸直驱其国，与另一支由罗碧甸进军的部队相会合，攻破江头城，接着又拔太公城。元军进展顺利，建都及金齿十二部望风而降。缅王一看形势不好，遣使赴元营准备纳款请和，孟乃甸白衣头目禋塞则反对纳款，阻其道路，不准通行。缅王纳款请和的愿望落了空。
至元二十四年（1287年），反对向元朝纳款请和的缅王庶子不速速古里囚系其父缅王，害死缅王嫡子三人，并杀死云南王所命朝官阿难答等。忽必烈一听大怒，又以秃满带为都元帅、张万为副都元帅，辅助云南王也先帖木儿，再次进军缅国。云南王也先帖木儿与诸将报仇心切，中了缅军诱敌深入之计，进至蒲甘，为缅军伏兵偷袭，死亡7000余人。
缅军虽然小获胜利，但区区小国难以长期与元朝大国为敌，遂乘机遣使向元朝谢罪纳款，表示愿意三年一贡。从此，缅国与元朝建立了朝贡关系，开始走上和平交往的道路。
爪哇国，古称阇婆或诃陵，元时改称爪畦。
忽必烈即位以后，不断派遣使者通好南海诸国，逐步与各国建立了友好往来关系。在通好南海诸国时，忽必烈曾经派遣孟琪出使爪哇，结果，爪哇不愿意向元朝称臣，将孟琪刺面以后遣送归朝。
忽必烈如何受得了这般侮辱，下决心用兵爪畦。至元二十九年（1292年），忽必烈命史弼、亦黑迷失、高兴等率领福建、江西、湖广三省兵二万，战船千艘，运载足够一年的口粮，大举征伐爪哇。征伐爪哇大军带有“虎符十、金符四十、银符百、金衣段百端”，用以奖赏作战有功人员。亦黑迷失等人披挂整齐，向忽必烈辞行，忽必烈对他们说：“卿等至爪哇，明告其国军民，朝廷初与爪哇通使往来交好，后刺诏使孟右丞之面，以此进讨”。元军于十二月从泉州出发，远涉重洋，经万里石塘（东沙、中沙、西沙、南沙群岛）等地，至元三十年（1293年）二月至爪哇杜并足，然后兵分两路以进，由史弼、孙参政率领都元帅那海、万户宁居仁等水军，从水路进军；由高兴、亦黑迷失率领都元帅郑镇国、万户脱欢等马步军，从陆路进军。两路大军约于八节涧相会。
这时，爪哇国王哈只葛达那加剌被邻国葛郎国王哈只葛当所杀，其婿土罕必阇耶为了复仇，率兵进攻葛郎国，没有成功。正在气恼之际，听说元军到来，便派遣使者出使元军，表示愿意归降，并奉献当地山川、户口及葛郎国地理等图籍，请求元军帮助攻打葛郎国。
元军见未废一兵一卒，就使爪哇国投降了，非常高兴，立即答应了土罕必耶的请求，帮助爪哇兵打败了葛郎兵，一直追至葛郎国境，包围了葛郎的答哈城。葛郎国虽经力战，但仍然打不过元朝和爪哇的联军，没有办法，只好出降。
葛郎国投降以后，土罕必耶借口回国准备贡品，脱离元军，先行回国。其实，土罕必耶并非真心投降元朝，只是迫于两面作战的不利形势，才假装投降元军，然后借助元军之力打败自己的仇敌。当自己的仇敌被打败以后，土罕必耶又来对付元军。他在归国途中号召士兵反元，设下埋伏，乘元军不备，袭击元军归路。元军遭此突然袭击，还没有弄清楚是怎么回事，就被爪哇军队打败了。元军死伤惨重，难以再战，遂仓惶撤退。海行68日，回到泉州。
忽必烈听说征伐爪哇的军队失败而归，大失所望，处罚了史弼、亦黑迷失等人。曾想再次出兵征伐爪哇，但因年老体衰，最终没有出兵。
元朝时期，南海地区分布许多国家，主要有印度的马八儿、俱兰、须门那（孟买以北索帕拉）、僧急里（科达吉罗）、来来（古查提特），肯尼亚的马兰丹、那旺，苏门达腊的南无力（亚齐）、苏木都剌，马来西亚的丁呵儿（丁加奴）、急兰亦禋（吉兰丹）等。其中，马八儿和俱兰影响最大。两国分处在印度次大陆南部的东西两侧，马八儿在印度东海岸，临近孟加拉湾；俱兰在印度西海岸，面临阿拉伯海。《元史·马八儿等国传》记载说：“海外诸蕃国，惟马八儿与俱兰足以纲领诸国，而俱兰又为马八儿后障，自泉州至其国约十万里。其国至阿不合大王（指伊利汗国）城，水陆得便风，约十五日可到，比余国最大。”
忽必烈即位以后，在遣使通好各国的同时，积极进行南海诸国的招抚工作。
至元十五年（1278年）八月，忽必烈在基本灭亡南宋的形势下，开始实施他的招抚南海诸国的宏伟计划。他以唆都行省事于泉州，负责“招谕南夷诸国”，特意诏告唆都和蒲寿庚等人说：诸蕃国列居东南岛屿者，皆有慕义之心，可因蕃舶诸人宣布朕意。诚能来朝，朕将宠礼之。其往来互市，各从所欲州拍。于是，唆都等人奉玺书十通，招谕南海诸国。占城、马八儿等国俱奉表入贡，惟俱兰等国未下。
为了招抚俱兰等国，至元十六年（1279年）十二月，忽必烈又派遣广东招讨司达鲁花赤杨庭璧出使俱兰。杨庭璧受任之后，乘船出海，于次年三月到达其国。俱兰国王必纳的见忽必烈遣使来招，既有受宠若惊之感，又有十分惧怕之意，因令其弟用回回字书写了回书，表示来年遣使入贡。
忽必烈见到俱兰回书，非常高兴，又授哈撒儿海牙为俱兰国宣慰使，令其与杨庭璧再次出使俱兰。至元十八年（1281年），哈撤儿海牙和杨庭璧等人自泉州入海，由于中途遇风乏粮，改从马八儿借路而行。马八儿国宰相见元使来临，曾说道：“官人来此甚善，本国船到泉州时，官司亦尝慰劳，无以为报。今以何事至此？”杨庭璧等说明原因，指望通过马八儿，经陆路前往俱兰。马八儿宰相听说元使准备借路，乃托以不通为辞。杨庭璧等人迷惑不解。后来才知道，当时马八儿与俱兰关系紧张，正在备战，因此不予借路。杨庭璧等人没有办法，只好折回。
杨庭璧等人回国向忽必烈汇报了情况以后，忽必烈又派杨庭璧率领使团第三次出使俱兰。此次出使，比较顺利，至元十九年（1282年）二月到达俱兰，受到俱兰国王的盛情相待，表示愿意与元朝结好，正式向元朝称臣纳贡。
当时，也里可温兀咱儿撒里马及木速蛮主马合麻等也在俱兰，听说元使来到，“皆相率来告愿纳岁币，遣使入觐”。苏木达国也遣使通过俱兰向忽必烈臣服。其余小国听说俱兰向元朝纳款称藩，岁岁通贡，也表示愿意向元朝称臣，加强经济文化往来。于是，须门那、僧急里、南无力、马兰丹、那旺、丁呵儿、来来、急兰亦裎、苏木都剌等国都遣使入贡。此后，元朝同南海诸国的交往更加频繁了。
忽必烈在东方连续发动了对日本、安南、占城、缅国、爪哇等国的战争，意欲统一东方，作一个整个东方的大皇帝。而对西方，他知道隔着钦察和伊利汗国，已经没有办法征服任何一个国家，因此，与西方各国采取了十分友好的态度，频繁与欧洲各国进行往来。忽必烈与欧洲各国友好往来影响最大的事件就是欢迎马可·波罗来华。
马可·波罗是意大利威尼斯人，著名的旅行家。他的父亲柯罗和叔父马菲奥都是威尼斯巨商。在马可·波罗出生前不久，尼柯罗与其弟马菲奥就从威尼斯启程前往东方经商去了。两人从君士坦丁堡渡黑海，经克里米亚半岛上的迷克克，进至钦察汗国都城萨莱（今俄罗斯阿斯特拉罕附近），留住一年。后来准备返国，惟逢钦察汗别儿哥与伊利汗旭烈兀发生战争，归路已不安全，他们索性东行，来到不花剌（今乌兹别克布哈拉），又在那里留居三年。后来遇到旭烈兀派往忽必烈处的使臣经过那里，便应邀与其一起东行。约于至元二年（1265年）到达上都（今内蒙古正蓝旗东闪电河北岸），忽必烈高兴地接见了他们，并询问了许多西方之事，“先询诸皇帝如何治理国土，如何断决狱讼，如何从事战争，如何处理庶务。复次询及诸国王宗王及其他男爵。”“已而大汗详询关于故皇、教会及罗马诸事，并及拉丁人之一切风俗”。忽必烈听了尼柯罗兄弟对西方的介绍以后，很感兴趣，决定派遣使臣随同他们西返，并致书罗马教皇，请求派遣一百名熟知基督教律、通晓七种艺术的教士到东方来，还要他们取回一些耶路撒冷圣墓长明灯的圣油。途中，元使因病停留。尼柯罗兄弟持蒙古国书继续西行，至元六年（1269年）到达地中海东岸阿克拉城（今海法北），适逢教皇死，新教皇未立，遂向教廷呈递了蒙古国书，而后回到威尼斯，尼柯罗第一次见到自己15岁的儿子马可·波罗。
两年以后，尼柯罗兄弟二人携带17岁的马可·波罗准备到元廷复命，他们先到阿克拉觐见新任教皇格雷戈里十世，教皇派两名教士随同他们东行。接着，又到耶路撒冷取来圣油，与教皇派遣的教士尼古勒和吉岳木等正式踏上了东行的旅程。途中，两名教士畏难不前，将教皇致忽必烈的书信和出使特许状委托给尼柯罗兄弟和马可·波罗以后，便折返而去。于是，马可·波罗等三人取道伊利汗国境内，经过其都城桃里寺（今伊朗阿塞拜疆大不里士），至波斯湾口忽里模子，沿着古代丝绸之路，越过巴达哈伤高原和帕米尔高原，进入元朝辖境，跋山涉水，历尽艰险，于至元十二年（1275年）到达上都，向忽必烈复命。忽必烈非常高兴，让他们三人作了元朝的官吏。
马可·波罗聪明谨慎，擅长辞令，很快学会了蒙古语言和骑射，颇得忽必烈的信任。马可·波罗除了在大都供职以外，还经常随从忽必烈巡幸上都，又多次受忽必烈委托巡视各地或出使占城、印度等地。他到过陕西、四川、云南、河南、江浙等行省的许多地方，足迹遍于中国各地。据马可·波罗自述，他还曾奉忽必烈之命在扬州任职三年。马可·波罗善解人意，他见忽必烈特别喜欢了解外地风土人情，每次出使或在外地任职回来，都将外地情况详细向忽必烈奏明，因此，特别得到忽必烈的宠爱。就这样，马可·波罗在中国生活了17年。
马可·波罗及其父、叔父久居中国，不免滋生怀念故土之情，开始上书请求回国。
至元二十六年（1289年），伊利汗阿鲁浑因元妃伯岳吾氏去世，派遣使者来元朝请求续娶其亡妻本部女子，忽必烈答应将伯岳吾氏贵族之女阔阔真嫁给伊利汗国阿鲁浑汗，并答应马可·波罗及其父、叔随同护送伊利汗妃阔阔真的使者回国。当时，正值西北诸王叛乱，陆路很不安全，马可·波罗等人便随同送亲队伍，于至元二十八年（1291年）由海路启程西行，在海上航行了两年多，历尽艰险，始到达波斯湾口的忽里模子。这时，阿鲁浑汗已死，其弟亦邻真朵儿只（海合都）已经即位。至元三十年（1293年），马可·波罗和使者又奉亦邻真朵儿只之命，将阔阔真送到阿八哈耳，与阿鲁浑之子合赞成婚。完成送亲任务以后，马可·波罗等三人从桃里寺动身回国，于元贞元年（1295年）回到威尼斯。
1296年，马可·波罗在参加威尼斯与热那亚的战争中被俘，在狱中，他讲述了游历东方的见闻，引起热那亚人的极大兴趣。同狱的小说家鲁思梯切诺将他口述的内容笔录成游记一书，于1298年完成。
最初，这部游记是用中古时期法意混合语写成。后来人们争相传抄，相继被译成拉丁语、意大利各种方言和其他欧洲语言，传抄过程中，原稿丢失。现在流传下来的各种文抄本有140多种。1938年摩勒和伯希和将英译本重新校订出版，题名为《马可·波罗寰宇记》，被认为是最好的本子。其余译本或作《威尼斯市民马可·波罗的生活》、《威尼斯人马可·波罗阁下关于东方各国奇事之书》、《东方闻见录》、《百万先生书》等，通常只称《马可·波罗行纪》。中国先后出过四种汉文译本，以1954年冯承译《马可·波罗行纪》流通最广，影响最大。
《马可·波罗行纪》共分四个部分，第一部分描述马可·波罗东来时所经过的一些国家和地区的情况；第二部分，记述了忽必烈时期的中国政事，描述了北京、西安、开封、南京、镇江、扬州、苏州、杭州、福州、泉州等名城的概况，盛赞中国物产丰富和繁荣昌盛。介绍了中国驿站制度、常平仓制度和使用纸币、煤炭等，也记述了忽必烈同北方诸王的斗争以及阿合马等人理财、宫廷斗争的情况；第三部分，记载中国近邻的一些国家和地区的情况；第四部分，记述成吉思汗之后蒙古诸王汗国之间的战争和俄罗斯的概况。马可·波罗关于中国的记述，包括忽必烈时期的事件、制度、地理、物产、风俗等等，基本上准确可信。当然，也有一些夸张的地方。
《马可·波罗行纪》向欧洲人展示了一个崭新的东方世界，被誉为“世界一大奇书”。这部书对欧洲航海家和探险家影响很大。哥伦布就是读了这部书以后，才知道东方有遍地是黄金的中国和日本国，决心出海航行去寻找这个奇异的世界，结果发现了新大陆。
马可·波罗对东方的介绍以及东西方经济文化交流的贡献，举世公认，实际上，这一贡献是与忽必烈与西方各国友好交往、欢迎马可·波罗来华是分不开的，从某种意义上说，忽必烈比马可·波罗的贡献还要大。