经过一段时间的准备，第二次航海终于开始了。和第一次航行的规模比起来，这一次远航可以称得上是壮观。
第一次远航的时候船队只有3艘，还有一艘是破旧的老船，但是第二次远航，动员的船只一共有17艘，其中大型帆船3艘，小型帆船14艘。
第一次远航的时候，招募水手困难重重，后来在鲁滨孙兄弟俩的帮忙下好不容易才招募到了120位。而第二次远航，哥伦布原本将人数限制为1000人，但是没有想到志愿者竟然大大超过了这个数目，将它翻了一倍。
所有的人都在做着黄金梦，有了第一次探险的成功，他们争先恐后地参加探险队，仿佛黄金就在眼前，满地都是，可以随便捡一般。这样，他们有的宁愿不拿薪俸也要参加，有的通过关系，偷偷溜上船舱，充当海员。
最终，哥伦布千挑万选，选中了1500人，这批人中有战争结束后闲下来的贵族、为殖民地建设而工作的农民、开矿的技术人员、木匠等。
能够被哥伦布选中的人自然是十分高兴，他们仿佛已经看见了遍地都是黄金的岛屿一般。家人为他们送行的时候也都是喜气洋洋，他们高兴地挥舞着双手，等待着他们满载黄金归来。
而没能被哥伦布选上的人则垂头丧气，满脸怨恨，妒忌那些能够参加远航的人们，心中不怀好意地诅咒着，最好遇上暴风雨，让整艘船都沉没。
那些对哥伦布本来就不怀好意的贵族们，有些因为没能参加哥伦布的探险，心中不免对他更加憎恨，这也给哥伦布的探险队埋下了祸根。
哥伦布打算在这次航海中把现居法国的巴索洛缪和热那亚的迪亚戈两人一起带去。有这两位弟弟同行，他觉得比较可靠，因为自己的亲兄弟是不会像马丁那样背叛他的。
“大哥！真是做梦也没有想到我能够跟你一起出航。”
从热那亚急急赶来的迪亚戈和哥伦布互相拥抱在一起，向他吐露出内心的欣喜。
“巴索洛缪怎么到现在还不来？距离起航的时间已经不远了，难道是没有收到我的信？”
这个时候巴索洛缪正从法国快马加鞭地赶往加第斯港，但是因为中途有些事情给耽搁了，所以迟迟未能如期赶到。
“巴索洛缪没有赶上，实在太可惜了！”
哥伦布也只好死心了。他缓缓地开口说道：“起航，拔锚。”
1493年9月25日，哥伦布在旗舰“加兰特号”上升起了上将旗，船队扬起了西班牙国旗，浩浩荡荡地离开了加第斯港口，向西进发。
哥伦布这次为新大陆带去的礼物有牛、马、猪、驴，这些就是现在美洲牲畜的祖先，因为美洲原来几乎没有人工喂养的牲畜。还有甘蔗、葡萄藤以及欧洲很多农作物的种子。牲畜和农作物在新大陆很快得到繁殖和发展，这对印第安人来说都是福音。
大家站在港口上，目送着那17艘远航船只，静静地驶向大西洋深处，无数的大小风帆，闪烁在云霞的光辉下，显得更加的绚丽。
“嗨，伙计，真是漂亮极了。”
“是呀，这是美好的开始，也是美好的征兆，旅途愉快。”
“哦！黄金！我的黄金在新大陆等着我呢！”
“就你那身子板，那么多黄金你搬得动吗？”
船队上，大家开着无伤大雅的玩笑，说的都是一些吉利话，每个人都在做着发财的黄金梦，不管是身体强壮的还是身体消瘦的，在他们眼中，新大陆，那就是一个遍地黄金的地方，要多少有多少。
当巴索洛缪赶到加第斯时，哥伦布的船队却在前一天已经出航了。
“我来迟了一步！”
巴索洛缪若有所失地望海兴叹。不过他不肯就此作罢，决心要设法挽回这珍贵的机会。
“我无论如何也要追上船队才行。对了，想办法搭乘一艘西航的船只从后面追赶吧！”巴索洛缪这样想着。
哥伦布的巨大舰队一路顺风，20天内就横渡了大西洋。这一条水路，就成为以后航海家横渡大西洋的航线了。
1月3日，哥伦布的船队抵达西印度群岛，随后又发现了多米尼加岛。这就是说，他们这次航程比第一次稍微偏向了南方。
哥伦布在这次航行中还发现了维尔京群岛、波多黎各岛、“女王花园”等。
哥伦布的船队在加勒比海这些风景秀丽的珊瑚岛中穿行、前进。
印第安人划着独木舟跟在他们后面和他们交换物品，供给他们食物，印第安人还是那么友好。