“你还是守点本分吧！我只能遵照先帝的诏令，听从上天的安排，有什么可以考虑和决定的呢？”赵高说：“您的平安可能转化成危险，您的危险也可能转化成平安。一个人在安危的关头还拿不定主意，怎么能算是贤明呢？”李斯说：“我李斯本是上蔡街巷中的一个普通平民，有幸被皇上提拔为丞相，封为侯爵，子孙都得到尊贵的地位和优厚的俸禄，所以皇上将国家的存亡安危托付给了我，我怎能辜负呢？忠臣不应该贪生怕死，苟全生命，孝子应该任劳任怨任劳任怨：做事不辞劳苦，不怕埋怨。，为人臣子各守职责，请你不要再多说了，否则我会得罪你的。”赵高说：“如今天下的大权和命运都掌握在胡亥手中，我可以按自己的意志行事了，况且宫外的人要制服宫内的人，就叫作乱；下面的人要制服上面的人就叫反叛。因此秋霜一降花草就凋零，冰雪化解万物就生长，这是必然的结果。您为何迟迟不能觉悟呢？”李斯说：“我听说晋国改换太子，三世不得安宁；齐桓公兄弟争位，害了哥哥的性命；商纣王残杀亲属，不听劝告，国都变成了废墟废墟（xū）：城市、村庄遭受破坏或灾害后变成的荒凉地方。，最终害了国家。这三件事都违背了天命，结果国破家亡，我还是个堂堂正正的人啊，怎么打那种坏主意？”赵高说：“现在如果放弃了这个机会而不相从，灾祸就会殃及子孙，后果实在叫人心寒。聪明人善于转祸为福，您打算怎么办？”李斯听后仰天长叹，流着泪感慨地说：“唉！偏偏碰上这样混乱的世道，我既然不能效忠而死，还能依靠谁呢？”于是李斯就听从了赵高的劝说。赵高回报胡亥说：“我奉太子贤明的诏命去通知丞相，丞相李斯不敢不遵从太子的命令！”
于是他们几人就互相谋划，诈称丞相李斯受始皇帝的诏书，立公子胡亥为太子。又重新伪造了一封书信给长子扶苏说：“我巡行天下，祈求名山诸位神仙延长我的寿命。现在扶苏和将军蒙恬率兵几十万驻守边疆，已有十多年了，不能向前推进，白白损失了许多士卒，而没有一点功劳，反而几次上书，出言不逊出言不逊（xùn）：说出来的话很不恭敬。指说话傲慢无私。地诽谤我的所作所为。由于不能结束监军的任务回京当太子，而日夜怨恨。扶苏作为儿子行为不孝，赐剑让他自杀！将军蒙恬与扶苏在外驻守，不纠正他的过失，显然知道他的阴谋。蒙恬作为大臣，行为不忠，应赐死，把统率的部队交给副将王离。”书信封口以后盖上始皇帝的印玺，派胡亥的门客带书送给上郡的扶苏。
使者到了上郡，扶苏打开诏书看了以后，不禁哭泣起来，走进内屋，准备自杀。蒙恬阻止扶苏说：
“陛下外出，朝中还没有立下太子，派我率兵三十万镇守边疆，公子监兵，这是天下的重任。现在一个使者来了，您就自杀，哪知他是否有诈？请您再请示一下，问明白了再死，也还来得及啊。”使者再三催促，扶苏为人仁厚，对蒙恬说：“父亲赐儿子死，还用再去请示吗？”随即自杀了。蒙恬不肯死，使者就把他交给狱吏看管，囚禁在阳周县里。
使者将处理的结果回来报告，胡亥、李斯、赵高非常高兴。他们回到咸阳，办理了丧事，胡亥立为二世皇帝。任赵高为郎中令。赵高经常在宫中侍奉皇帝，掌握了大权。
迎合“圣”意
秦二世闲居无事，就把赵高召来商议，他对赵高说：“我既然已经统治天下，就想尽量满足耳目的欲望，随心所欲地尽情享乐，让我长久的统治天下，享尽天年，我能做得到吗？”赵高说：“这是贤明的君主才能做到的，而昏乱无能的君主就行不通。我在这里大胆的直言，冒着被斧钺（yuè）砍头的危险，请陛下要稍稍留意。我们在沙丘的密谋，其他的公子和大臣们都有怀疑，而各位公子都是您的兄长，大臣们又都是先帝所任用的。如今陛下刚刚即位，这些人怏（yànɡ）怏不乐，心里不服气，恐怕要有变乱。
况且蒙毅还未死，蒙恬又带兵在外，我为这事战战兢（jīnɡ）兢，唯恐得不到好的结果。陛下哪能放心享乐呢？”秦二世说：“那该怎么办？”赵高说：“用严峻的法律和刑法，把犯罪的人连同他的亲朋一起处死，以至将其全族诛灭，要消灭原来的那些大臣，疏远陛下的兄弟子侄。让原来贫穷的人变得富足，让原来低贱的人变得高贵。全部铲除先帝的老臣，重新安置陛下的亲信在您身边。这样被提拔的人就会暗中感谢您的恩德而归附于您，祸害根除而奸计杜绝，群臣没有不接受陛下的恩惠，蒙受陛下的厚德，您就可以高枕无忧，放心地享乐了。这是最好不过的办法。”秦二世听从赵高的话，便重新制订法律条文。于是原来的大臣及秦朝的公子都被论罪，秦二世把这些人交给赵高，命令他审判处理他们。赵高处死了大臣蒙毅等人。把始皇帝的十二个公子在咸阳街头斩首示众，把始皇帝的十个公主在杜县剁死，财物全部充公，牵连处罪的人难以计算。
秦朝的法令和诛杀刑罚越来越苛刻残暴，大臣们人人自危，想反叛朝廷的人很多。秦二世又继续建阿房宫、铺笔直通畅的大路和供皇帝出巡的大道，赋税越来越重，徭役没完没了。于是楚地被征发去守边的陈胜、吴广等人就起来造反了。在崤（xiáo）山以东广大地区，反抗的队伍纷纷行动，英雄豪杰争相起义，自立为侯王，反叛秦朝的统治。起义的队伍打到鸿门才退去。李斯几次请单独劝谏秦二世，秦二世都不答应。
李斯的儿子李由担任三川郡的郡守，起义军吴广等人向西攻占地盘，越过三川郡而李由不能禁止。章邯率兵击溃驱逐吴广的部队以后，秦二世的使者追究三川郡的责任，并牵连到李斯，责备李斯位居三公，怎么让造反的强盗如此横行。李斯很恐慌，又贪恋爵位俸禄，不知道怎样开脱自己，于是就迎合秦二世的意愿，上书大加奉承拍马，想以此得到二世的宽容。
李斯的奏书呈上以后，秦二世很高兴。于是推行督察刑罚更加严厉，凡是对人民征税繁重的就被认为是能干的官吏，秦二世说：“这样才叫做实行了督察刑罚。”当时路上的行人，有一半是受过刑的，街上被处死的人天天尸体成堆，杀人的数量多的就被认为是忠臣，秦二世说：“这样才叫做实行了督察刑罚。”
黄犬之叹
赵高当郎中令之时，杀害的人和被他报私怨处以刑罚的人很多，赵高害怕大臣入朝奏事时说他的坏话，就劝秦二世说：“天子所以尊贵，就在于让人只听见他的号令，群臣见不到他的面孔，因此天子称为‘朕’。况且陛下年纪还轻，未必通晓世上各种各样的事情，如今坐在朝廷上理政，赏罚中如有不妥当的地方，就会让大臣看到您的短处，这就不能向天下显示您的圣明了。不如陛下深居宫中，常与我和几个通晓法令的官员在一起，等候大臣把事情报上来，再商量着处理。这样，大臣就不敢告不真实的情况，天下人都认为您是圣明的君主了。”秦二世听从他的建议，不再上朝见群臣，整天住在宫中。赵高经常在宫中侍奉，出主意，国事都取决于赵高。
赵高听说李斯准备劝谏，就去见李斯，说：“我也想劝谏皇上，但我地位低贱。这件事实在是您的职责，您为何不去劝劝呢？”李斯说：“是啊，我也早就想说了，如今皇上已经不上朝了，天天住在深宫之内，我有些想说的话，也传不进去，想面见皇上，也没有机会。”赵高对李斯说：“您真能劝谏，我愿为您留心观察，皇上有空我就告诉您。”于是赵高等到秦二世正在欢宴，让宫女陪他玩乐的时候，就派人去告诉李斯说：“皇上正有空，可以前来奏事。”于是李斯就到宫门前求见，这样连着有好几次。秦二世生气地说：“我平时常有空闲的时候，丞相也不来。
偏偏我正设宴消遣，丞相就来奏事。丞相是瞧不起我，还是想捉弄我？”赵高乘机对秦二世说：“这可太危险啦，当初在沙丘的密谋，丞相是参加了的。如今陛下已立为皇帝，而丞相的显贵没有增加，他的意思是想割地为王了。假如陛下不提起这件事，我也不敢说。丞相的长子李由是三川郡守，楚地的盗贼陈胜等都是丞相老家邻县的人，所以楚地的盗贼公开行劫，他们路过三川，郡守李由只是守城不肯出击。我听说他和盗贼之间还有书信来往，由于还没得到确实证据，所以也不敢告诉您。况且丞相在宫外掌理朝政，权力实际上比您还大。”秦二世觉得赵高的话有道理，想逮捕审问李斯，又怕事情不确切，就派人调查三川郡守李由与盗贼相通的情况。李斯知道了这些事情。
当时，秦二世在甘泉离宫，正在观看摔跤和滑稽表演，李斯不能面见，就上书向秦二世揭露赵高的险恶用心，说：“赵高有邪恶的心志，有谋反的行为，陛下不设法对付，我怕他是要叛乱的。”秦二世说：“这是怎么说的呢？赵高原来只是一个宦官，但他不因安逸而放松努力，不因危难而变心，行为廉洁，心地善良，他靠自己的努力才达到这个地位。他以忠诚得到提升，以信义恪守恪（kè）守：严格遵守。职责，我觉得他实在是个好人，而你却怀疑他，这是为什么？况且我年纪轻轻就失去了父王，我没有什么知识，也不懂如何治理百姓，你又老了，我真怕这个国家没人去管理。在这种情况下，我不倚靠赵高，依靠谁呢？而且赵高为人精明能干，很有魅力，下知人情，上能顺合我的心意，你就不要再对他怀疑了。”李斯说：“不是这样的。赵高原来是个贱人，不懂治国的道理，贪心没有满足，追求私利从不休止，他的权势仅次于君主，可是索求的欲望还没有穷尽，所以我说他是危险的。”由于秦二世原来就很信任赵高，他怕李斯把赵高杀了，就暗中把这件事告诉了赵高。赵高说“丞相所担心的就是我，如果我死了，丞相马上就会干篡位的事了。”于是秦二世下令说：“把李斯交给郎中令赵高查办！”
赵高负责审办李斯。李斯被五花大绑地关在临狱里，仰天长叹说：“唉，可悲啊！无道的昏君，怎能为他谋虑呢？过去夏桀杀贤臣关龙逢，商纣杀王子比干，吴王夫差杀伍子胥。这三位大臣，难道不忠吗？但是未免一死，虽为忠而死，但效忠的对象却选错了。如今我的智谋不如这三位贤臣而二世残暴无道却胜过夏桀、商纣和夫差，我以忠心而不得好报，这是必然的。况且二世的作为，难道不是悖（bèi）乱荒谬的吗？不是我没有劝谏，而是他从不听我的劝告。凡是古代的圣贤君主，总是饮食有一定的节制，车马器用有一定的数量，宫室不超过一定的规模，凡是那些劳民伤财而不利于人民的事都要禁止，因此国家能够长治久安。如今二世谋害兄弟，不怕自己犯罪造孽（niè）；杀害忠臣，不考虑自己造成的祸害；大兴宫室，暴敛（liǎn）天下，不惜耗费国家财产。这三件坏事实行以后，天下人不再顺从他了。如今反叛的人已占天下的半数，而他还没有醒悟，反而以赵高为辅佐，不久我一定会看到盗贼攻入咸阳，秦宫变成一片废墟，麋（mí）鹿将会奔路于往日的朝廷。”
但秦二世仍然让赵高审办李斯，给李斯定罪，追究李斯和儿子李由谋反的罪行。收捕李斯所有的宗族、宾客。赵高审问李斯，拷打了一千多板子，李斯耐不住疼痛，只好忍屈招供。李斯所以不自杀，是以为自己有才干，本来有功于秦朝，又确实没有谋反之心，他希望通过上书自陈，秦二世能醒悟而赦免他。于是李斯就在狱中上书，书信递出去后，赵高派人把信扔掉了，根本不送给秦二世，说：“囚犯哪能上书！”
赵高又派了十来伙自己的门客，假装成秦二世派来的御史、谒（yè）者、侍中等官员，轮流地审讯李斯。李斯又以实情对答，他们就让人反复拷打。后来秦二世派人来查问李斯，李斯以为还是原来那伙人，终于不敢推翻先前屈认的供词，只有招供认罪了。赵高把对李斯的判决上报秦二世，秦二世高兴地说：“要不是你，我差点被丞相所欺骗。”当秦二世派去调查李由的使者到达三川郡时，李由已被起义军的项梁杀了。使者回来时，李斯已经下狱，于是赵高就把李斯、李由都安上了反叛的罪名。秦二世二年七月，根据刑法李斯先受过五种刑罚，最后推到咸阳的街市腰斩。李斯和他的二儿子一起被押出监狱，李斯对他的儿子说：“我要是还想和你牵着黄狗，一起出上蔡县的东门去追逐狡兔，还能办得到吗？”于是父子二人相对痛哭，随后李斯三族都被诛灭。
《史记》作者司马迁这样评价李斯一生：李斯从一个街巷平民游历诸侯，后来到秦国效力，由于能抓住时机，以智谋辅佐秦始皇，终于完成了统一天下的帝业，李斯位居三公，可以说是受到重用了。李斯懂得儒家《六经》宗旨，不施行贤明的政治来弥补君主的缺陷，却贪恋高官厚禄，只顾阿谀奉承，实行严刑酷法，又听从了赵高的邪说，废扶苏而立胡亥。天下已经造反了，才想起劝谏秦二世，这岂不是太晚了吗？人们都认为李斯忠心耿耿，死得冤，其实认真考察一下，就不会有这样的看法了。要不然，李斯真可与周公、召公比美了。