10月6日，北洋军和湘南护法军在湘潭西倪铺接战，护法战争正式爆发。南、北两军在湘南激战了一个多月之后，11月14日，王汝贤和范国璋（两人均为直系军阀）不愿为皖系卖命，径直通电议和，并将所部撤离衡山前线，20日护法军轻取长沙。段祺瑞对湘用兵以制两广的计划宣告失败，桂系控制了湖南。与湘、桂、粤护法军在湖南与北洋军交战的同时，唐继尧为首的滇系为对抗吴光新率领的人川北洋军，组成滇、黔联军，与孙中山派往四川的中华革命党组织的四川国民军（后改四川靖国军）相配合，与北洋军交战，于12月3日攻占重庆，赶走了段祺瑞新任命的四川督军周道刚和四川查办使吴光新。在其它各省，由中华革命党和国民党人领导组建的护法武装也相继而起，纷纷宣布与西南各省一致行动。规模较大的有湖北襄郧镇守使、鄂军第九师师长黎天才等组织的“湖北靖国军”，在襄阳宣布“自主”；前陕西警备军统领郭坚组织“陕西护法军”，在凤翔宣布“独立”。此外，在山东、河南、浙江、江苏、安徽、福建、甘肃，乃至东北等省区，都先后组织了“护法军”、“靖国军”，宣布“独立”或“自主”。护法战争的烽烟席卷了全国大部分省区。这种形势使孙中山非常振奋，他多次召集军事会议，制定了护法北伐的进兵战略：令桂、滇两军肃清湘、川北军，出师合击武汉，其他各路护法军、靖国军也与桂、滇军会师武汉，然后占领南京，大举北伐，会攻北京。
北洋军在湖南的失败是直、皖两系矛盾分裂的结果，同时又进一步激化了直、皖矛盾。直系首领、代总统冯国璋一直同皖系首领段祺瑞争夺北洋派正统地位及北京政府中央大权。护法战争打响后，冯企图借助西南军阀势力对抗皖系，因而暗中主和；且对皖系利用直系军队打头阵的部署深为不满，正因此，王汝贤、范国璋二将在前线擅自停战撤兵，打乱了皖系夺取湖南的战略部署。对此，段祺瑞极为恼火，愤而向冯国璋提出辞职。冯索性暗示号称“长江三督”的湖北督军王占元、江西督军陈光远、江苏督军李纯于18日发表联名通电，主张南、北双方罢兵休战，和平解决南、北问题。11月22日，冯免去段祺瑞国务总理职务，任王士珍为国务总理。段祺瑞内阁再次倒台，直、皖两系公开分裂。25日冯国璋颁布南、北停战令。直系北洋军阀的主和政策，在护法阵营内部引起不同的反响。孙中山始终坚持护法，反对南、北调和，他在11月18日发表对时局的声明中坚决表示：“舍恢复约法及旧国会外，断无磋商余地。”以程潜为首的湘军将领则要求乘胜攻取岳阳，巩固护法军在湖南的胜利。然而以扩张实力和地盘为目的的桂、滇两系，在分别控制了湘、川两省后，便不顾孙中山护法运动的宗旨，很快和直系军阀实行妥协。陆荣廷在11月24日，即冯国璋颁布停战令的前一日，就表示赞成“长江三督”的主和通电，带头发起南、北停战。28日又授意广西督军谭浩明以湘粤桂联军总司令名义通令响应冯国璋的停战令，命护法军“前敌各军遵照办理”。滇系军阀对和战问题采取两面派手法，一方面慷慨陈词，表示坚决护法，以敷衍孙中山；一方面又与陆荣廷沆瀣一气，彼此呼应，下令驻川滇军停战。
直系的主和政策违背皖系与北洋督军武力统一全国的既定方针，引起皖系与北洋主战派的强烈不满。在段祺瑞及其心腹徐树铮的策动下，吉、黑、奉、直、鲁、晋、陕、豫、甘、新、皖、浙、闽13省督军代表分别于1917年12月2日和1918年1月5日，连续召开两次天津会议，强烈要求冯国璋明令讨伐西南。冯被迫让步，于1917年12月15日任命直隶督军曹锟、山东督军张怀芝分别为第一、二路军总司令南下伐湘。18日任命段祺瑞为参战督办，皖系干将段芝贵为陆军总长，让皖系重掌中央军事指挥大权。1918年1月10日，又以参谋部、陆军部名义下达局部讨伐令，令北洋军进攻湖北荆州和襄阳。1月14日，吴光新率北洋军攻占荆、襄。桂系与湘军看到直系屈从主战派，也向岳阳发动进攻。1月27日护法联军致克岳阳，俘敌1300余人。如联军乘北洋军兵力集中荆、襄之机直捣武汉，将会使护法战争出现重大转机。但桂系以保守湘境为满足，按兵不动，并提出“北不攻岳，南不攻鄂”为议和条件，从而丧失攻取武汉、会师北伐折大好时机。南军夺取岳阳后，北洋主战派反扑扑气焰高涨，胁迫冯国障于1月30日下达对整介西南的讨伐令，命曹锟、张怀芝和张敬尧“即行统率所部，分路进兵，痛予惩办”。
2月中旬，各路北洋军约10万人分别向湘鄂、湘赣边界进军。3月18日，北洋军“后起之秀”、署理第三师师长吴佩孚率部攻占岳阳。22日，张敬尧率第七师占领平江，长沙门户洞开，驻守长沙的联军司令谭浩明于25日撤离长沙，退守衡阳。北军军事上的胜利，使主战派气势更盛。冯国璋惊慌失措，又连发主战令。时而主战，时而主和，章法大乱，引起主战、主和两派的不满。3月19日，即北洋军占领岳阳的第二天，以曹锟为首，包括“长江三督”在内的十五省、三特区督军联名通电，要求段祺瑞重组内阁。3月23日，冯国璋被迫重任段祺瑞为国务总理，段立即组织北洋军大举南攻，护法军在湖南战场接连失利。26日，吴佩孚占领长沙。北洋政府旋即任命张敬尧为湖南督军兼署省长，命吴佩孚等部分左、中、右三路向湘南进军，并企图攻入广东。湘粤联军在弃守岳阳后采取守势，4月下旬，大部分军队撤回广东。4月24日，吴佩孚率北军中路占领衡阳，湖南大部分地区沦于北洋军之手。进攻湖南的第一路总司令曹锟及其部下、署第三师师长吴佩孚本为直系军人，挥师南下后连克岳阳、长沙、衡阳，战功最大，而段祺瑞政府竟把湘督兼省长一职授予皖派嫡系张敬尧，使曹、吴大为不满，直、皖矛盾再度尖锐。吴佩孚秉承曹锟意旨，占领衡阳后即停步不前。5月底，曹锟擅自离开汉口，回师天津。桂系陆荣廷鉴于湖南、广东均有反桂势力，又见吴佩孚实力雄厚，难于击退，便决定同吴讲和，撤回部队，力保广东，以稳定两广局面。于是，6月15日直系与桂系代表签订停战协定，息战言和。8月，吴佩孚通电主和，公开攻击段祺瑞的武力统一政策“实亡国之政策”。直系将领纷纷响应。8月下旬段祺瑞被迫命令前线各军暂取守势。
桂、滇两系军阀不仅在护法战争中勾结直系罢兵议和，破坏孙中山护法宗旨，而且还拉拢国会中的政学会分子和国民党稳健派破坏护法军政府，排斥孙中山，企图攘夺护法运动的领导权。桂系首先驱逐拥护孙中山的广东省长朱庆澜，强行收回由朱交由军政府管辖的20营亲军，引起孙中山强烈不满。1917年底，接替陈炳煜为广东督军的莫荣新竟无理拘捕大元帅府亲军连、排长各一名及卫士60余人，并拒绝孙中山的保释，诬为土匪，加以杀害。孙中山极为愤慨，1918年1月3日，毅然登上军舰，令海军炮击设在观音山上的督军署。莫荣新被迫派人言和，对孙中山表示歉忱。时人称此事件为“炮教莫荣新”。此事表明了桂系军阀对抗军政府的嚣张气焰，也表现了孙中山的大无畏精神。紧接着，1918年1月，由桂系军阀发起，成立护法各省联合会议，试图使之成为与军政府抗衡的另一政权机关。2月，又由国民党稳健派人士出面，正式提出改组军政府的主张，并拟定《中华民国军政府组织大纲修正案》七条，其中心用意在于改大元帅单独首领制为若干总裁合议制，以排挤孙中山。4月10日，滇系军阀唐继尧率先通电西南各省支持这一主张，提出护法各省现宜遥戴黎元洪或冯国璋为大总统，推岑春煊为国务总理，至于孙中山，“则宜游历各国，办理外交”。5月4日，在政学系及益友社操纵下，不顾孙中山和中华革命党议员的坚决反对，非常国会竟强行通过了《修正军政府组织法案》。当日孙中山即向非常国会提出辞呈，并发表大元帅辞职通电。他在电文中回顾了护法以来的艰难历程，愤然指出：“顾吾国之大患，莫大于武人之争雄，南与北如一丘之貉。虽号称护法之省，亦莫肯俯首于法律及民意之下。”
20日非常国会选举唐绍仪、唐继尧、孙中山、伍廷芳、林葆怿、陆荣廷、岑春煊7人为政务总裁，以岑春煊为主席总裁。改组后的军政府完全由桂、滇军阀及其附庸政学会所控制，护法成为空名。孙中山看透了西南实力派名为护法、实为争夺地盘的军阀面目，认识到依靠军阀不可能达到护法救国的目的，遂于次日离开广州，前往上海。护法运动宣告失败。