清廷命令诸王的正室改称王妃。吴三桂打算将陈圆圆立为王妃，废掉原配张氏。陈圆圆却坚决推辞，据说她为人宽厚，知足常乐，“回忆当年牵罗幽谷，挟瑟勾栏时，岂复思有此日。”在滇中，陈圆圆被称作陈娘娘，专宠一时，安阜园便是吴三桂特地为陈圆圆修建，楼阁耸峙，名花怪石，珍禽异兽，应有尽有，可谓穷土木之工。园中宝物珍玩琳琅满目，数不胜数。据说 ，仅一座六公尺高大理石山水画屏，就迫使大理石工匠们花了三年时间在苍山里采选加工。安阜园的中心是一个巨大的莲花池，水波潋滟，清澈见底。
经历了十几年的坎坎坷坷，惯看了人世间的沉浮起落，生生死死恍如过眼烟云，陈圆圆对一切都已看淡。比及在风尘中跌跌撞撞、摸爬滚打这许多年，贵为藩王宠姬的身份已令她无比满足。吴梅村《圆圆曲》中写道：
旧巢共是衔泥燕，飞上枝头变凤凰。长向尊前悲老大，有人夫婿擅侯王。
我们无从知晓是知足心理还是忧患意识令陈圆圆做出这样的决定。不过也许她是对的，正是这份退让使她避开了王侯之家的争宠角斗，远离了是非的旋涡。吴三桂的正妻张氏“悍妒绝伦”，很多宠姬就曾惨遭毒手，“唯陈圆圆能顺适其意”。在那样的时代，明哲保身是一种智慧。
不过纵是花容月貌、芳华绝代，也难逃红颜易老、美人迟暮。显赫一时的吴三桂俨然就是西南边陲的土皇帝，不但大肆扩充势力，费尽心机增军屯兵，掠夺资源；而且大兴土木，将五华山的永历皇宫重加修茸，建成平西王府，铺排张扬，穷奢极欲，更购进大批歌妓舞女，花天酒地、寻欢作乐，“无边春色来天地”，“越女如花看不足”，其中最受宠爱的是年轻貌美的“八面观音”和“四面观音”两人。
此时，对吴三桂野心日益膨胀忧心忡忡的人不止康熙，日渐失宠的陈圆圆也是其中之一。据说她屡劝未果，悲怨地写道：
“旧日繁华事尽删，春秋愁锁两眉弯。珠襦已分藏棺底，金碗尤能出世间。离合惊心悲画角，兴亡遗恨记红颜。看他跋扈终何益？宝殿飘零翠瓦斑。”强烈的忧患意识令她再次做出了一个惊人的决定。康熙十二年，陈圆圆恳请吴三桂允许她出家：“妾闻知足不辱，知止不殆，长此奢华，恐遭天忌，愿王爷赐一净室，妾茹素修斋以求夫君长幸……”吴三桂试图以“封为正妃”阻止她，然陈圆圆再次婉拒，终脱下华服霞帔，在昆明城南门外宏觉寺追随玉林禅师出家为尼，道号寂静，继后又在昆明西郊瓦仑庄三圣庵遁入，又号玉庵，日夜与古经为伴，不再为凡尘世事而烦心，吴三桂对她的选择终无可奈何。
吴三桂、耿精忠、尚可喜三藩盘踞，独霸一方，从来都是清廷的心腹之患，他们一举一动都逃不过清廷的眼线，不久“削藩”终被康熙提上议事日程。
吴三桂表面迎合朝廷的削藩之举，内心却是百般不愿意。康熙十二年（1673年）十一月二十一日清晨，吴三桂铤而走险，借召集清廷驻云南各官员赴王府会议之机，大肆捕杀。并自号“周王天下都招讨兵马大元帅”，令部下“蓄发，易衣冠”，以第二年为周王元年，分封百官。后又发布檄文，指责清朝“窃我先朝神器，变我中国冠裳”，并声称要“共举大明之文物，悉还中夏之乾坤”，在“矢忠新朝”三十年后，吴三桂竟又扯起了“复明”的旗号。
康熙十七年（1678年）三月初一日称帝，国号周，改元昭武，以衡州为定天府，封妻子张氏为皇后。然而，吴三桂实在低估了大清的实力、康熙的魄力。同年八月，吴三桂在两军交战中，身染痢疾，死于衡州。
康熙十八年（1679年），吴三桂十四万兵马先后被清廷歼灭殆尽，其孙吴世藩败退云南顽抗。后来，清军攻入昆明，吴世藩自杀，自此吴三桂残余势力全被剿灭。吴三桂死后，其灵柩被运到成都安葬。清军抵成都后，竟掘墓起棺，把吴三桂尸体剁成肉泥焚毁。
康熙二十年（1681年）十月十八日，昆明城陷落后，云南总督范承勋对陈圆圆等吴氏家族成员（所谓“逆属”）进行大搜捕，而陈圆圆却不见踪影。
关于陈圆圆的最后的命运和归宿，一直莫衷一是，并无定论。有人说康熙二十年，清军攻入昆明城之时，陈圆圆默念佛经，投身莲花池，享年五十余岁。莲花池在今天云南民族学院内，那里有陈圆圆的衣冠冢。清代“通经学，尤好金石考据”的阮福在《后圆圆曲·序》中也称陈圆圆在城破后“自沉于莲花池，即葬池旁”。
有说她逃到贵州，不知所踪的。有说她跑到峨眉山出家，得以善终的。还有人说她在三圣庵内圆寂，今天昆明归化寺陈圆圆墓上，还有一副墓联：
尘劫中不昧本来，朗月仍辉性海。迷障里能开觉悟，凈莲更出污泥。
三百年来，陈圆圆的归宿成了清史研究之谜。
直至 1983年，贵州省岑巩县水尾镇马家寨发现陈圆圆墓后，又多了一种“陈圆圆魂归思州”的新说法。
思州是岑巩的古称，马家寨一带，群山起伏，溪流纵横。20世纪 80年代初，陈圆圆墓在岑巩县水尾镇马家寨狮子山上被发现。墓前有一通3尺高的石碑，碑上阴镂“故先妣吳門聂氏之墓位席。孝男：吴启华。媳：涂氏。孝孙男：仕龙、仕杰。杨氏。曾孙：大经、大纯……皇清雍正六年岁次戊申仲冬月吉日立。”整块碑文都是繁体字，却有一个简化的“聂”字。（繁体字应是“聶”）家族历史秘传人吴永松老人解释说：“故先妣”，没用清字，表明她是明末的吴氏先人；“妣”代表女性；“吴门”二字暗指老太婆是苏州人氏，“吴门”，即今苏州之别称，对外也可解释为吴家；“聂”用的是雍正年间还没有的简化字，是吴家为隐蔽起见创造的一个符号。陈圆圆本姓邢，后跟养父姓陈。邢有右耳，陈有左耳，“双耳”代表邢和陈，一字双意；“双”字的繁体是“雙”，上边两个“佳”字，佳佳为好，花好月圆，暗喻“圆圆”。“位席”显示她地位的崇高，以女性而位居宗祠，暗指“皇妃”之墓。十一个字连起来正好就是“明苏州氏陈圆圆王妃之墓”。墓碑是“清雍正六年”所立，查康熙字典并无“聂”字而是“聶”字，1956年文字改革后才有“聂”字，实为一种巧合。
马家寨即当年陈圆圆避难所创的寨子，马家寨吴氏族人均为吴三桂的后裔。对自己的身世，马家寨的吴姓人采取秘传的方式，每次确定1-2个传人，代代相传，没有任何其他人知晓。“陈圆圆的墓碑”此前一直被埋在地里。直到上世纪 80年代初，吴氏家族才逐步向外界透露自己的身世。有关部门将碑挖出后竖在了“陈圆圆墓”前，“可是这却招来了盗墓贼。上世纪 80年代末，陈圆圆的墓被盗一空，仅剩下一具女性骨架和 36颗排列均匀的牙齿。 ”
在陈圆圆墓旁还有吴三桂之子吴启华（吴应麟）之墓和吴三桂手下大将马宝之墓，在“清故二世祖考吴公讳启华老大人之墓”上有此墓联：
“阭（隐的意思）姓于斯上承一代统绪，藏身在此下衍百年箕裘”。大意是吴家人隐姓埋名在这里是为了传承和延续上一代皇家宗族世系，秘密藏身在此地是为了不断繁衍子孙，继承先祖未竟之事业，将先祖的百年基业发扬光大。
而“清故上寿先考明公號公玉老大人之墓”则刻着“重垒土茔人祖即己祖，复修石台若翁如吾翁”。碑联的大意是把别人的祖先、别人的公公当作自家的祖公来祭拜。也就是说这棺坟埋的不是姓吴的祖先，只是因为某种原因（对我们先人有恩）要求后人要把他视为自己祖宗来敬重。
据长房十一世秘传人吴永鹏介绍，吴应麒乃吴三桂与杨氏所生之子，吴三桂兵败之时，吴氏家族知道大势已去，唯恐兵败后遭受灭门之灾，为保吴氏一脉香火，吴应麒和陈圆圆等在大将马宝的护卫之下，秘密从衡阳沿沅水、龙鳌河而到达偏僻闭塞的达木洞（马家寨背后山中、鳌山寺山麓）隐居。为躲避清廷搜捕和诛杀，吴应麒化名吴启华，“麒”和“启”同音，吴应麒字“昌华”，因而用“启华”代替“应麒”。康熙二十四年，吴启华等方下山定居。隐居地取名马家寨，既是为了纪念马宝的恩情，也为了掩人耳目，保密起见。其实全寨 150多户人家全部姓吴，没有一个姓马。
此外马家寨吴三桂后人与陈圆圆归隐地之说还有许多直接或间接的证据。比如：马家寨是中原典型建筑风格，然其周边是苗寨、侗寨，俨然是“汉文化孤岛”。马家寨所有吴家人堂屋神龛（香火）供奉：“延陵堂上历代宗祖昭穆考妣姻亲神位”，吴三桂别号“延陵将军”。奇怪的“认贼作父”现象，马家寨吴氏后裔现已有 1000多人，在解放前吴氏就已公开自己是吴三桂的后代。而在解放前，社会上乃至民国时期的教科书都讲吴三桂是卖国贼，处于受人鄙视的社会压力下，有人竟敢公开说是吴三桂的子孙，必然是出于一种亲情，如果不是吴三桂的子孙，又何必去背黑锅？名为马家寨，实则全寨姓吴。
马家寨有吴氏家族历史的秘密传人（大房：吴永鹏，二房：吴永松），其他地方没有。秘传人介绍马家寨的秘密和“陈老太婆”从衡州秘进思州（岑巩）的背景、路线和清史的记载非常吻合。吴氏秘传的说法与当地民俗有异，秘传人称家史为“御字簿”而当地民间称为“家谱”“族谱”、“宗谱”、“堂记”等，大不相同。秘传有“皇伞”，交给吴某某家世代保管，后因家贫拿来当被子盖而毁了，见者不少。马家寨有吴氏族人从不抬轿的习俗，意为“皇孙贵族”只能是别人抬自己。