郑氏集团经过计议，确定了以水战为主的方针。为此郑成功命人通知郑泰，将安平镇的所有家眷财产，悉数转移金门。又传谕泉州的百姓、士兵，有愿意转移的，全部送金。厦两岛居住。不愿转移的，人员粮食全部避入山中，坚壁清野。并将府城漳州、县城惠安、同安城墙全部拆毁。
是年十二月，济度率军赶到泉州，即命各府县修筑城池，督造战船，准备大举进攻。永历十年（1656年）四月，济度以韩尚亮为先锋，自泉州出海进攻厦门。郑成功以林顺等7镇、大炮船14艘出围头迎击。命陈魁等4镇、大炮船12艘出料罗策应。命郑泰率舟师应援。命万礼等5镇、船20艘巡防高崎、浔尾一带，防海澄港援敌。同时命南澳陈豹、铜刚山张进防敌人偷袭，翁大祐、王秀奇巡防门。这场海上大战自昼至夜，清军船只一半为炮火击毁，一半为海浪飘散，几乎全军覆没，剩余的十几艘战船狼狈逃回泉州。
是年六月，正当郑成功整顿兵船，准备与济度决战时，驻守在海澄的部将黄梧，因过去揭阳兵败受到过郑成功的处罚，于是怀恨在心，此时竟挟持苏明降清，清军不战而获战略地位及其重要的海澄。这一突发事件打乱了郑成功的部署。郑成功经过考虑，决定以主力奔袭福州，调动驻守漳州的济度和闽浙总督，减轻金、厦压力。于是命甘辉、万礼为正副元帅，统15镇大军、60艘舰船，北上攻取闽安。闽安清军闻风出逃，郑军以间安为据点，出兵围攻福州。郑成功几度攻城不利，又遭清军偷袭，只能暂时退回闽安。
十二月，郑成功亲率舟师出征，接连收复连江、罗源、宁德等县，远近震动一济度急派梅勒章京阿格商率骑兵迎战。
甘辉采用诱敌深入之计，将阿格商引入事先布置好的埋伏之中，数路齐出，将清军团团围住，阿格商被杀，清军死伤大半；
清廷在派济度进剿的问时，仍通过郑芝龙对郑成功实施“攻心”战略。是年十一月，清廷利用郑成功福州之战不利之机，强迫狱中的郑芝龙写信给郑成功，劝其归顺清廷。郑芝龙又派家人谢表、小八来到福建，面见郑成功。二人先是述说郑芝龙受到监禁的种种苦楚，接着说，太师爷受监禁，无非是因为您不肯归顺朝廷今天下已定，您这样做，徒劳无益。父子天性，难道可以弃绝吗？如果您早一日投诚，则太师爷早得一口之安。郑成功不待他们说完，便呵斥道：“你们只知道保命，岂知误国为大！天下事哪能预料？滇南、川贵、楚越、荆襄等地，豪杰辈出，都有恢复明朝之心。你们这些小人，居然敢在我面前摇唇鼓舌，冒谈天数！再不退下，定当砍下你们的头颅！”
永历十一年（1657年）正月，郑成功命谢表、小八回京复命。两人不敢空手而回，郑成功遂冉一次修书郑芝龙，信中写道：“见其诗投诚之人，有始尤终，天下共晓。先以礼貌，后遂鱼肉，总是挟之一字。儿岂可挟之人哉……清军自入闽以来，丧许多人马，费许多钱粮，百姓涂炭，赤地千里，已验于往时。兹世于倾国来已三载，殊无奇谋异能，只是补葺破城、建造烟堠而己。一弄兵于白沙，而船只覆没。再弄兵于铜山，而全军歼灭。扬帆所到，而闽安便得。罗源殿后而格商援首。此果有损耶益耶？此不析而明矣……诚能略其小而计其大，益地足食，插我弁众，何难罢兵息民？彼无诈，我无疑。如此则奉清朝上朔。无非为民生地也。”（《台湾外纪》）从此以后，清廷对招抚、议和再不抱任何希望，因为他们已一再地领教了郑成功的决心和毅力。
（三）北伐金陵
水历八年（1654年）九月，清郑和谈破裂，十月，郑成功接到李定国约期会师的书信，决定出师南征，与其会师联合抗清。他派左军辅明侯林察、右军闽安侯周瑞等统率“官兵数万，战船百只……发行粮食十个月”，出师南征。这次行动规模很大，若顺流疾驰，进军顺利的话，十余日即可抵粤海，与李定国会师，合力攻打新会。但林察、周瑞等在海上逗留观望数月，未发一枪一炮，于次年五月返回厦门，失去了与西师会师、联合抗清的有利战机，使西南抗清形势处于劣势。
永历十一年（1657年），在一次决策北上的军事会议上，文官潘庚钟、冯澄世、陈永华等都主张倾师北上，与清军一决胜负。武将甘辉“坚持以为不可，恐邯郸学步，反失其口”，“倘大队前进，而贝勒侦知，会合水师，出攻两岛，岂不危乎”（《台湾外纪》）？郑成功则以为西南抗清形势每况愈下，一旦清军“会天下之兵以攻我”，两岛很难独全，但为了支援西南的永历政权，扭转西南抗清形势，也同意北上。
永历十二年（1658年）二月，郑成功积极准备北伐，在厦门筑“演武亭”，操练亲军、监造铁盔、铁铠及两臂、裙围、铁鞋、铁面等具，挑选体魄健壮战士穿戴，使临阵有进无退，号称“铁人”（《台湾外纪》卷四）。并令早晚披挂操练，以便士兵适应这套沉重的铁衣，提高进军能力。五月，郑成功命官兵取足七个月的粮饷，载往三盘（温州港东一百余里）卸贮。随后，亲率大军十余万、大小战船数千艘，联合鲁王部将张煌言的抗清队伍，浩浩荡荡开始北伐。不幸的是，八月初九、初十日，北征军舰队在经过舟山以北的羊山海面时，遇到一场飓风，兵员、船只、粮食损失惨重，约有八千余人被淹死。郑成功只好率领舰队返回舟山休整。
为补充粮响，再次北征，郑成功传令各镇到温州、台州一带夺船取粮，养兵派响，修造船只器械。经过数月休整，补充了兵员和物资，于永历十三年（1659年）二月，郑成功亲临磐石卫，令各级将领“速办船只、催完饷务”，于三月份齐集磐石听令，准备“北征丑虏，肃靖中原，以建大业”（《先王实录校注》永历十三年）。郑成功经过充分的准备，五月初四日，从舟山出发，再次北伐。出发前郑成功一再申谕：“本藩亲统大师，不惮数千里长驱远涉，进入长江，刻期恢复，上报国恩，下救苍生。此行我师一举一动，四方瞻仰，天下见闻，关系匪系。各提督统镇，十余年栉沐辛勤，功名事业，亦在此一举。当以恢复起见，同心一德，共襄大事……”十七日到羊山（今崎岖列岛），十九日到吴淞口，二十三日到永胜洲会集，操练数日。六月十四日迫近镇江、瓜洲。
两江总督郎廷佐及驻防江宁总管喀喀木等得知郑成功已率军攻入长江，到达江阴县的消息，即派镶黄旗协领扎尔布巴图鲁率旗兵400名，绿营兵3240名，前往援守镇江。正蓝旗协领胡西木布鲁率官兵400名、绿营官兵4320名援瓜洲。为阻挡郑成功北上，清兵还在长江南北两岸设有红衣炮、“滚江龙”等设施，在镇江的金山、焦山上筑造木栅，栅后架设大炮，号曰“木浮营”。
郑成功以马信为先锋，沿长江北岸溯航。张煌言部被铁锁困住，前进不得，派水性好的士兵十余人，潜入水中斩断铁索，破清军“滚江龙”。以17只战船，乘胜追击，沿江木城被摧毁。六月十六日一举拿下瓜洲。生擒清将朱衣佐。巡抚蒋国柱。提督管效忠等十七日奏报：“瓜洲城两翼所有红衣炮均被掠去……旋经询问自瓜洲逃回之披甲等，则称瓜洲失陷是实……伏乞圣上洞鉴，除准留自贵州前来之无乘骑兵丁外，速从京师调遣大兵前来，方可恢复瓜洲。大江两岸城池亦不致失守。”（《满文兵科史书》顺治十六年六月）
郑成功军攻克瓜洲，兵锋直指镇江。江宁、苏、常诸道援军聚集，双方于二十三日在杨篷山决战。郑军上陆作战的仅有2000人，而清援军有4000多人，清提督管效忠尤以善战闻名。激战结果，清援兵存者不过什一。镇江守将高谦和知府戴可进献城投降。郑成功率军在城内逗留五日，即率兵西进。部将甘辉请求率兵向北夺取扬州，阻断清军山东的军队，向南占据京口，断绝清军漕运之师。这样扼住清兵咽喉，南京可取。但郑成功不予采纳。计划七月率师直捣江宁，拜谒孝陵。鲁王部将张煌言建议：“瓜洲陆兵虽败，尚有水师退入芜湖。彼若侦我师登岸扎营，顺流而下，未免牵挂。当速整水师直捣芜湖，一则牵杀虏船，二则声取南都，以分其势，使不敢来援。然后陆师可无却顾，进取镇城必矣。”郑成功采纳了他的建议，并对张煌言说：“芜湖上游门户，倘留都（南京）不能旦夕下，则江楚之援兵日至。控扼要害，非公不可。”于是兵分两路，张煌言率所部由芜湖直取徽宁诸路。移檄远近，诸郡纷纷归附，大江南北，人心振奋，长江下游的太平、宁国、池州、徽州4府3州24县归附，抗清形势大好。
这时清江宁重兵，大半移征云贵，守备空虚。而松江提督马进宝（后改名逢知）拥兵观望，暗通郑成功。清江宁守军只有绿营督标、提督及驻防八旗三支人马，约万余人的守军。欲抵挡朝夕将至的郑成功10万大军，形势十分危急、清顺治帝一度准备逃往关外，受到母亲的斥责。又要集六帅准备亲征，被洋人汤若望劝阻。两江总督郎廷佐、总管喀喀木等，一面四处求援，一则调集本标官兵，汉军提标官兵，以及从江西、安徽调来的九江镇标官兵及濉溪、安庆、池州、徽州等各营官兵、苏松水师来固守城池。赴西南镇压李定国农民军的清兵也得胜归来进抵江宁，清军实力大增。六月二十六日，郑成功发布征付清朝檄文。清军面临危局，连夜赶修船篙桨钩诸物，调集原有船只及湖广援兵船80艘，每旗分拨10艘，各船配备甲兵，于六月二十九日夜进入长江上游，三十日分两路出击，进攻北征军的先头部队，缴获船只20余艘，50两重的镀金官印一颗，锡铸将军印一颗，以及大量器械。郑成功先头船队遭袭击，这一小小的挫折，未能引起郑成功足够的重视，当然，也阻挡不了郑成功大军向前推进。七月初四日，郑成功拥师十万余，战舰数千艘，溯流而上，直扑南京。沿途张贴檄文“报仇雪耻岂持异时？归正反邪就在今日！”沿途守将纷纷献城归顺。
七月七日，郑成功抵达南京城外观音门。七月十日郑军在仪凤门登岸。十二日郑成功率文武官员遥祭紫金山明孝陵。他遥望南京虎踞龙盘的雄伟气势，问想自己十年来走过的曲折的救国之路，感慨万千，挥笔写下了《出师讨满夷自瓜洲至金陵》诗一首：
缟素临江誓死胡，雄师十万气吞吴。
试教天堑投鞭渡，不信中原不姓朱。
表达了他的踌躇满。台和恢复明朝江山的志向。
从七月卜二日开始，郑军相继于江宁城的太平、观音、神策。金川。钟阜。仪凤。江东等门外立营83座，排列大炮，并备有云梯、藤牌、地雷，准备攻城。两江总督郎廷佐疏称：“贼深知臣等防守坚固，难于攻破，故又设立木栅。为长期围困，于上江、下江、江北等地停泊船只，拦截要道，以断我粮草。”为防不测，郎廷佐率各州来援之官兵固守城池，让总督官喀喀木、梅勒章京噶褚哈、玛尔赛等亲统满洲兵，昼夜巡视，毫不懈怠。同时派人守卫城门，允许百姓进出，运粮接济饥民、等待援兵。由此可以看出，郑成功虽率军包围了南京，却围而不严，围而不打，使城中百姓随便进出接济粮响，也给清兵留有调集兵力严密布防的有效时间，大去了有利的进攻时机。
七月十五日，苏松水师总兵官梁化凤亲率中、后、奇三营马步官兵3000余人抵江宁增援，江宁巡抚蒋国柱调拨苏松提标下游击徐登第，领马步兵300名、金山营参将张口俊率金山。拓林、青村、南汇、川沙、宝山及水军右协马步兵共1000名，水师古营军署理守备事务王大成也率其所属营兵、浏河、福山二营马步兵共150名都来到省城增援。两江总督郎廷佐亲率司、道、府、县各员储备粮草、置办火药、炮弹、滚木、藤牌等物，由贵州凯旋之师从水路赶来，部分兵了没有马匹、弓箭、盔甲。清兵一面置备盔甲、弓箭，一面查实自养马匹及官员百姓之骡马，又借用州县驿马，拨给兵丁骑用。但仍然不敷用，故又将水师总兵梁化凤所部官兵之战马，暂交与贵州凯旋之满兵骑乘。为拖延郑成功的进攻时间，两江总督郎廷佐派人见郑成功说：“大师至此，即当开门延入。奈我朝有例，守城者过三十日，城夫则罪不及妻孥今各官眷口，悉在北京，乞藩主宽三十日之限，即当开门迎降。”吏官潘庚钟揭发这是敌人的缓兵之计，小心上当，但郑成功听不进去，他说：“自舟山兴师至此，战必胜，攻必克，彼焉敢缓吾之兵耶？彼朝实有定例，尔勿多疑。”
面对出征以来的大好形势，郑成功过高地估计了自己的力量，产生出轻敌麻痹思想。自对南京包围以来，日复一日，却因而不攻，致使兵士战斗意识松懈，竞有撒网捕鱼嬉水者。各将领纷纷要求迅速攻城，大将甘辉进言说：“大兵久屯城下，师老无功，恐援虏日至，多费一番工夫，请速攻拔，别图进取。”郑成功却不为所动，认为：“所以未即攻者，欲待援虏齐集，必卜一战，邀而杀之，管效忠必知我手段，不降也走矣。况属邑栉次归附，孤城绝援，不降问待？”（《先王实录校注》永历十三年）
郑成功被一时的胜利冲昏了头脑，骄傲轻敌，疏于防范，竞坐等敌人来降，给了清兵以集结兵力、物资的机会。到七月十五日前后，由长江下游陆续入城的清兵已有四五千人，仍有不少援军在途中。待兵力、物资准备好后，清兵转守为攻。于七月二十三日夜，由郎廷佐率500骑兵，出神策门，直捣白土山，破郑军余新部。据喀喀木疏奏：“七月二十三日，臣等与大军梅勒章京噶褚哈、委梅勒章京玛尔赛商议之后，将自贵州乘船来之大军、江宁府守军、杭州协领雅塔里、参将佟浩年所带之兵，共三路兵马，派往阻击贼各营援兵。将总督郎廷佐、提都管效忠所辖绿营兵分为三路，水师营总兵官梁化风所辖绿营兵分为三路，由臣等与大军梅勒章京噶褚哈、委梅勒章京玛尔赛共同统率，分六路进兵击之”，“时因勉励将士不论品级，优加赏赍，并面授计策。故此无不奋勇向前。臣等登城视之，所调梁化凤等营官兵，自两门出兵，由陆路杀进贼营。贼于木棚内施放火罐、火炮，全力抵抗。我众将士勇气倍增，奋不顾身。冒险攀登，鏖战良久。因贼众拒不退却，我官兵舍命奋战，生擒伪总统提督余新，并阵斩伪总兵二员，击死贼众无数。”（《满文兵科史书》顺治十六年九月）