顺治元年(公元1644年)四月二十九日，李自成称帝。第二天，便撤离北京。吴三桂正准备带兵入城，却接到多尔衮的命令，令他率部绕过北京城，向西追击李自成，不许他护送崇祯帝太子入城。此时的吴三桂只好奉命行事，将太子送到太监高起潜处，自己则率部绕过京城，追击李自成军。此时城里面的明遗臣正准备迎接“报君父之仇”的吴三桂进京，但在多尔衮率清军进入北京，直奔紫禁城而去时，人们才恍然大悟，吴三桂已经投靠异族，成为大清的“平西王”了。
三、诛杀故主
1645年，李自成率领的农民军在江西九江被多铎吴三桂部彻底击败，全军覆没。吴三桂功劳巨大，顺治帝特封吴三桂为亲王。1651年，清廷又调吴三桂部出征四川，主要是对付在南方到处流浪的永历皇帝朱由榔。吴三桂剿抚并用，很快便攻取了四川，直逼永历帝都城昆明，永历帝只好率残部逃到缅甸避难。
北京故宫武英殿吴三桂降清时，多尔衮许他“封以故土，晋为藩王”。十余年来，他在镇压反清势力、平定云贵等事立下了赫赫军功。因此，清廷命令他镇守云南。此时，清廷兵、户二部认为云南军费开支过大，议论撤军、裁军。吴三桂靠军队起家，失去军队，他这只猛虎就会成为羔羊。为保存实力，他便向清廷上“三患二难”疏，请求允许他出兵缅甸，彻底消灭永历帝，以绝后患。因为永历帝此时虽已是苟延残喘，但仍是一面反清旗帜，是大明的象征。对于吴三桂的忠诚和卖力，清廷十分赞赏。顺治帝批准了他的请求，命他与定西将军内大臣爱星阿等率部进攻缅甸，彻底剪灭南明残余势力。永历帝听闻吴三桂要斩草除根，便派人送了一封哀婉凄楚的书信给吴三桂，请求网开一面。
洪承畴到云南时，曾秘密劝吴三桂不要太过分了，因为无论怎么说，他们当年都曾受过明朝重恩，获得过高官厚禄。他是想暗示这位老部下，对已是苟全性命的永历帝不要太绝情了。但这时的吴三桂一心只想向清廷表示忠诚，为新主子立大功，来显示自己的忠心和能耐，不要裁撤自己的军队。他接到永历帝的书信后，根本不为所动。1661年，吴三桂率领十万大军兵分两路，向缅甸进攻。南明重要将领白文选在其穷追之下，无路可退，被迫向吴三桂投降。缅王迫于清军重压，欺骗永历帝说带他去见李定国将军，从而把永历帝骗到吴三桂军营。永历帝虽身为囚犯，但威仪未减，怒视吴三桂，厉声问：“你是何人？”吴三桂一时惊呆了，竟不知该如何回答。永历帝又愤然质问：“你可是平西伯吴三桂么？”吴三桂心中颤抖，无话可说。永历帝连声发问，吴三桂才羞愧地回答：“是，我是吴三桂。”避而不提平西王爵号。永历帝又说：“我想回到北京，面对十三陵而死，你能答应吗？”吴三桂回答：“能。”说完，吴三桂突然伏地放声痛哭，左右急忙上前搀扶。从此，他不敢再见永历帝。1662年，清廷命令吴三桂处死永历帝。吴三桂在昆阳将永历皇帝及太子等人用弓弦勒死，然后焚尸灭迹，彻底消灭了这面反清大旗。永历皇帝一死，南明势力的信心也彻底摧毁了。李定国原来一直在滇缅边境孤军奋战，抵抗大清。闻此讯后，绝食而死，他的儿子也率部投降了大清。台湾郑成功本来有病，听到这个消息后，更是悲痛欲绝，不久也病死了。自此，南明反清力量彻底覆灭了。
四、叛清自立
吴三桂诛杀永历帝，消灭了南明的最后残余势力，为清廷立下大功，因此被封为亲王，除了统率云南外，还兼管贵州。一年后，清廷又下旨令云贵两省总督、巡抚听他节制。两省文武官员也由他任免，号为“西选”(平西王选用)；财赋之事，也由他决定。这样，吏部、户部、兵部都不得过问。
这时天下已经比较安定，派出的军队已经纷纷奉命还京，重新由朝廷布置驻防，只有福建、广东、云贵等地方除外。原来的明朝降将耿仲明对大清有功，被封为靖南王，镇守福建；尚可喜为平南王，镇守广东。在这几个藩王中，以吴三桂的实力最为雄厚。
康熙登基后，在孝庄皇太后的支持下，虽然年龄尚小，却极得人心。他亲掌国事，处政英明，恢复内阁制度，并下令为那些被鳌拜杀害的大臣平反昭雪，停止不得人心的圈地。同时实行满汉官员同一品级，以保证汉官的积极性。他也考虑过撤藩。
吴应熊驸马府原址内院今景这时耿仲明、尚可喜大约有兵力十余万，吴三桂属下兵力则有近二十万，三藩之兵每年需兵饷很多。从财政上来说，朝廷已不堪重负。这时正好平南王尚可喜因为其子不孝，与儿子势如水火，请求康熙撤销了他的藩封，让其回辽东老家。康熙正中下怀，批准了他的上奏。尚可喜的撤藩给平西王吴三桂和靖南王耿精忠(耿仲明已死，其子袭爵)出了难题。两人也只好上疏自请撤藩，其实是言不由衷。
吴三桂权倾朝野，云贵两省如同吴家的独立之国。吴三桂手下还有吴应麒、吴国贵、夏国相、胡国柱、马宝、王屏藩等百战名将，精兵二十万，财富如山。他怎肯放弃这一切，回辽东做个退休将军呢？吴三桂上疏只是装装样子，他狂妄自大，认为朝廷不敢撤他的藩封，少年天子立足方稳，当年的猛将已经凋零殆尽，清廷上下，无人可与平西王手下兵马对阵较量。
康熙经过一番深思熟虑之后，最后作出决策：“藩镇久握重兵，犹如人体养疣，若不及早除去，何以善后？”于是下诏撤藩。吴三桂不想失去既得利益，便于康熙十二年(公元1673年)十一月二十一日，杀云南巡抚朱国治于闹市，自称大明天下都招兵马大元帅、原镇守山海关总兵官，并蓄发易衣冠，旗用白色，声称奉明崇祯帝三太子在军中，为明复仇，并发布檄文，昭示天下，举起造反大旗。
吴三桂举兵叛乱，尚之信、耿精忠等相继响应，这场仗共打了九年。战事开始时，吴三桂等占得主动，云贵为其大后方，部将王屏藩由贵州直取四川，另一路由贵州进攻湖南，连连攻克许多重镇名城。短短半年时间，云、贵、川、湘、广西等五省全部落入吴三桂手中，而这时福建也叛清。清廷震惊之余，急忙派兵南下。双方大军在荆州、襄阳、武昌、宜昌一线对峙。清将不敢渡江进攻，只是据城自守。此时，吴三桂胸无大志，又顾虑在京城做人质的爱子吴应熊的性命，更幻想清廷跟他讲和，没有能够接受建议，只是派兵攻取四川、江西、陕西等地而已。康熙十三年(公元1674年)，康熙皇帝听到吴三桂在节节胜利的情况下以重兵守住湖南岳州，既不北上，亦不东进，有据守云贵、与朝廷讲和之意。为表平叛决心，康熙帝便下令诛杀了被关押在狱中的吴三桂之子吴应熊及其孙吴世霖。吴三桂闻报，又悲又惊，连叹：“玄烨少年，敢这样做？事决矣！”
于是这才下了与清廷彻底决裂的决心。而此时的清军已从最初的手忙脚乱中恢复过来，北京后方察哈尔蒙古部的叛乱已被迅速平定。北方局势安定，战局开始发生转折。吴三桂再也没有获得这样的好机会。康熙帝重用汉臣汉将，调度有方，运筹帷幄，吴三桂方面却在走下坡路。康熙十七年(公元1678年)，清军收复了浏阳、平江等地，吴军水师将军林兴珠也在湘潭投降了清军。
吴三桂此时已是六十七岁的老人了，已无多少时日，便在这年的三月二十三日迫不及待地在衡州登上新筑的高坛祭天，宣布改衡州(今衡阳)为定天府，定国号为周，建年号昭武，设置文武百官，封将领公、侯、伯、子、男爵位不等，当上了皇帝，过了回皇帝瘾。但是天公不作美，这天却下起了大雨，祭天之礼草草完成，病人膏盲的吴三桂身穿黄袍，受百官朝拜，并下旨在云南、贵州、四川、湖南举行乡试，取消了复明口号。
吴三桂最后终于暴露了他的本性和野心，因而更加不得人心，许多将士都开始反对他。这年八月，吴三桂病死于湖南，从他登基称帝到病死，仅五个月时间。
吴三桂死后，他的孙子吴世璠继位，率部继续顽抗。康熙二十年(公元1681年)正月，清军击败吴军，收复贵州全省。十月，清军攻克昆明，吴三桂孙吴世璠穿着帝王衣冠面向南方服毒而死，清军将领将其首级装入匣子送入京城报喜。清军灭了吴三桂满门，并把他的尸体挖出来，折断打碎。一代枭雄吴三桂最后落得个夷灭满门、粉身碎骨、死无葬身之地的下场。