12月17日，宋庆龄、蔡元培、杨杏佛等运用自己在国民党中的地位和在国内外的声望，联名发表《中国民权保障同盟宣言》，发起组织中国民权保障同盟（以下简称"同盟"），并于12月30日在上海正式成立。"同盟"的最高执行机构是临时中央执行委员会，由宋庆龄、蔡元培、杨杏佛、林语堂、伊罗生、邹韬奋、胡愈之等7人组成，宋庆龄任主席，蔡元培任副主席，杨杏佛任总干事。1933年1月，上海分会与北平分会也相继成立，其会员多为教育、科技、文化、新闻和法律界的知名人士。
中国民权保障同盟以唤起民众努力与民权的保障为宗旨，其任务有三：（1）争取释放国内政治犯，反对目前到处盛行的监禁、酷刑和处决的制度。该同盟首要的工作对象是大量的无名囚犯；（2）予政治犯以法律的保护及其他援助，调查监狱的状况和公布国内剥夺民权的事实，以唤起舆论的注意；（3）协助关于争取公民权利，如出版、言论、集会和结社自由的斗争。
同盟成立后，在宋庆龄的领导下，积极开展了多项保障人民民主自由权利、营救政治犯的活动，与国民党及其政府进行了针锋相对的斗争。
同盟成立之前，宋庆龄等已积极参加了对牛兰夫妇的营救工作。牛兰即保罗·鲁埃格，原籍波兰，1930年到上海担任"泛太平洋产业同盟"上海办事处秘书和共产国际远东局秘书，由于叛徒的出卖，于1931年6月与其夫人被捕，在华国际革命组织遭到严重破坏。由于宋庆龄的崇高威望和特殊地位，中外进步人士都把营救牛兰夫妇的希望寄托在她身上，而宋庆龄也确实热心努力，不负众望。她通过陈翰笙跟牛兰夫妇的外籍辩护律师取得联系，指派马海德以医生名义去南京监狱为牛兰夫妇治病，托人精心照管牛兰夫妇的孩子，并与蔡元培、杨杏佛等联名致电国民党中央，要求予以公开审判，并允其自聘律师辩护。1932年7月牛兰夫妇第四次绝食时，宋庆龄偕牛兰夫妇的两位中外律师以及一位亲戚，同赴南京地方法院看守所探视，劝其进食。后来，由于宋庆龄、蔡元培等3人联名具保，牛兰夫妇才得以移人南京鼓楼医院，幸免于死。同年8月牛兰夫妇被判无期徒刑后，以宋庆龄为首的上海援救委员会和中国民权保障同盟一面指责国民党对牛兰夫妇的迫害，一面继续坚持营救活动，要求南京政府特赦二人。1937年底，日寇占领南京，牛兰夫妇乘机越狱，次年乘坐苏联客轮离开中国。"九一八"事变和"一·二八"事变以后，北平大学教授许德珩、侯外庐、北平师范大学教授马哲民等，与爱国师生一道积极开展抗日救亡活动，竞遭国民党逮捕。宋庆龄闻讯后，同蔡元培、杨杏佛等在1932年12月17日以中国民权保障同盟筹备委员会的名义致电蒋介石，要求释放被捕师生。同时，还派杨杏佛专程到北平营救。在各方面的压力下，北平当局不得不将许德珩等爱国师生释放。
为了争取言论自由，同盟负责人一方面与国民党当局斗争，一方面积极调动新闻界。1932年12月，宋庆龄向新闻界发表谈话，希望新闻界同人与民权保障同盟盟员携手并肩，共负促进人类社会进步的使命。此后，各新闻报纸开始登载特务捕人或杀人的消息，对国民党阴暗内幕也敢有所披露。但与此同时，国民党对新闻报纸业的控制与迫害也更是变本加厉了。1932年7月，镇江《江声日报》经理兼编辑刘煜生因其报纸揭载了江苏省政府主席顾祝同的属下公开鬻爵丑行而被当地公安局侦缉队拘捕，并于1933年1月未经任何法律程序而被枪决。为揭露顾祝同制造的这一文字狱，民权保障同盟于1933年2月1日下午在华安大楼八楼举行了一次大型记者招待会，宣读了民权保障同盟会的宣言。宣言向国民党政府提出三项要求：（1）迅将顾祝同及其他有关负责人员免职，并依法惩办；（2）公布顾祝同所认为"宣传共产"的《江声日报》副刊所刊载诸文；（3）切实保障民权，务使以后不致再有此种同类之事发生。2月2日，上海《申报》、《时报》、《大陆报》等报纸刊登了民权保障同盟为刘煜生案发表的宣言。由于刘煜生案触犯众怒，蒋介石为了平息民愤，只得走马换将地将顾祝同调任他职。
为维护其专制统治，国民党在强化其国家机器的同时，对所谓"政治犯"的待遇也更加残暴而阴险。北平西安门内草岚子胡同，有座四周设有岗楼的大院，这便是1931年底设立的北平军人反省分院，这里监禁着90余名政治犯，大部分是天津、北平两地被捕的中共干部，以及其他政治色彩的犯人。监房阴暗湿臭，饭菜粗陋不堪，每个犯人还须戴着3～6斤重的脚镣。1932年底，狱中刘尊棋、薄一波、刘澜涛等得知中国民权保障同盟成立的消息后，决定写信给宋庆龄，揭露监狱对政治犯的残酷迫害，呼吁改善待遇，出狱抗日。书信辗转送到民权保障同盟手中后，宋庆龄即刻委托总于事杨杏佛于1933年1月31日到北平监狱调查实况。杨杏佛跟同盟北平分会主席胡适和执行委员成舍我一道，首先来到炮局胡同的陆军监狱，随后又来到草岚子监狱，不但视察了监狱中政治犯非人的待遇，杨杏佛等还向在押政治犯宣传了民权保障同盟成立的宗旨。视察结束前，杨杏佛要求张学良的外事秘书王卓然向平津军政当局转达宋庆龄关于举行大赦政治犯、释放爱国青年的要求。2月1日和5日，英文《大陆报》和中英文合刊的《燕京报》先后发表了揭露北平军人反省分院政治犯黑暗生活的两封信，但由于国民党新闻检查处的阻挠，这两封信的中文本未能在其它中文报纸上刊出。2月11日，民权保障同盟在自己创办的《中国论坛》杂志中全文发表了这两封信的中文本，同期还刊载了《无条件释放一切政治犯》一文。由于民权保障同盟的宣传活动及其舆论压力，原北平军分会代理委员长张学良1933年3月下野之前，无条件释放了没有暴露共产党员身份的刘尊棋等少数政治犯。
在白色恐怖的形势下，宋庆龄等不顾个人安危，领导中国民权保障同盟为营救被捕的共产党人，同国民党进行了艰苦卓绝的斗争。1933年3月24日，由于叛徒的出卖，陈赓与谭国辅在上海被公共租界工部局非法逮捕。28日，中华全国总工会上海执行局书记罗登贤、秘书余文化和中华海员工会党团书记廖承志，亦同遭上海公共租界房拘捕。对此，宋庆龄立即召集中国民权保障同盟盟员，商讨营救办法。由于宋庆龄、柳亚子、何香凝的营救，廖承志于3月31日晚得以保释，而罗登贤、余文化则于4月2日被转押至南京警备司令部的军事监狱，陈赓与谭国辅亦被押解到南京夫子庙的宪兵司令部。4月5日，宋庆龄、杨杏佛、沈钧儒等组成中国民权保障同盟代表团到南京慰问被捕同志。见到行政院长汪精卫及司法部长罗文干后，宋庆龄以民权保障同盟名义提出四项书面要求：（1）即刻释放一切政治犯；（2）废止滥刑；（3）给予政治犯阅报读书之自由，禁用镣铐及改良狱中待遇；（4）严惩狱吏敲剥犯人及受贿行为。随后，代表团又一一探望了狱中的陈赓、罗登贤、余文化、谭国辅。由于民权保障同盟的积极营救，蒋介石未敢对陈赓骤然加害，并不得已乃允其出狱，而罗登贤则惨遭杀害。
5月14日，共产党人、作家丁玲、潘梓年在上海昆山路丁玲家中，被国民党特务秘密绑架。事件发生后，由民权保障同盟副会长蔡元培领衔，联合文艺界人士38人，5月23日联名给汪精卫、罗文干发去营救丁、潘的电报。随后，中国民权保障同盟组织了"丁、潘营救委员会"进行宣传和营救工作。营救委员会一方面发动上海进步舆论界掀起抗议浪潮，一方面发表宣言，控诉南京政府迫害革命志士的罪行。由于丁玲本人的声望和民权保障同盟的大力营救，国民党不敢将她杀害，而是把她转移至南京秘密幽禁起来，直到1936年9月巧妙逃脱。
中国民权保障同盟还为反对国际上的法西斯迫害进行了斗争。1932年，德国希特勒建立了法西斯专政，开始以残暴手段镇压迫害革命力量。为了援助法西斯恐怖下的德国政治犯和牺牲者，1933年5月13日，宋庆龄、蔡元培、杨杏佛、鲁迅、林语堂、史沫特莱、伊罗生等，代表中国民权保障同盟，前往德国驻沪领事馆递交抗议书，强烈抗议德国法西斯蹂躏人权、迫害进步人士和犹太人，摧残德国文化事业的暴行。宋庆龄还专门撰写了《谴责对德国进步人士与犹太人民的迫害》一文，重申中国民权保障同盟将与世界进步力量并肩作战。
除上述重大斗争之外，中国民权保障同盟还营救过因抗日被捕的13名北平邮务工人，营救过在山东被捕的国民党行动委员会的30余名成员，并对因组织托派被捕的陈独秀大力营救。
中国民权保障同盟由于坚持不懈地与国民党黑暗政治作斗争，故而遭致国民党的愤恨与恐惧。起初，国民党南京、北平等市党部作出决议，发表宣言，诬蔑同盟为"非法组织"，要求国民党中央予以解散。随后，国民党特务接二连三地向宋庆龄、蔡元培、鲁迅、杨杏佛等投寄恐吓信，威胁他们必须立即退出同盟，否则将采取"断然措施"。国民党在分化瓦解、警告压制均不奏效的情况下，便决定刺杀同盟总干事杨杏佛，以达到对宋庆龄间接进行威胁恐吓的目的。
6月18日，杨杏佛被国民党特务暗杀于中央研究院大门附近。宋庆龄闻讯后，不畏特务的恐吓和威胁，立即发表声明，抗议国民党暗杀同盟总干事的卑鄙罪行。6月20日，宋庆龄与同盟的其他领导人蔡元培、鲁迅、邹韬奋、胡愈之、沈钧儒等，不顾生命危险，毅然前往上海万国殡仪馆吊唁，以英勇无畏的实际行动回击国民党反动派的恐吓。
杨杏佛被害后，中国民权保障同盟的活动被迫停止。同盟从酝酿筹备到被迫解散，其间不足一年，但它却在宋庆龄的领导下，与国民党展开针锋相对的斗争，伸张民权，保护和援救了大批中国共产党人和其他爱国民主人士，为革命事业做出了独特的贡献。