从16岁始，明世宗朱厚熜就开始喜欢上道教的斋醮活动，即建坛向神祈福的活动。从明世宗嘉靖二年（公元1523年）起，明世宗朱厚熜的斋醮活动就开始受到群臣的关注与劝谏。第一个诱引世宗进行此类活动的人，可能是太监崔文。在明世宗嘉靖二年（公元1523年）四月份给事中张嵩的上疏中说：“太监崔文等于钦安殿修设醮供，请圣驾拜奏青词，是以左道惑陛下，请火其书，斥其人。”闰四月，杨廷和也劝皇帝不要迷信道教：“斋醮祈祷必须预绝，其端不可轻信”，指出斋醮活动是道教之人假借来骗衣食的，虚诞诬罔。但是，明世宗朱厚熜浑然不以为意。群臣在劝谏斋醮活动的同时，还不断地提及要皇帝“宫寝限制、进御有时”、“亲幸有节”，要节制女色。一个刚刚即位才一年多的17岁皇帝，竟然就开始迷上道教与女色，可想其精神是多么的空虚。所以，明世宗朱厚熜可能是明代皇帝中堕落得最快的一个。
在明世宗朱厚熜在位的45年中，他对于道教的痴迷从来就没有改变过。嘉靖朝的不少政治事件，也与道教有关。比如说嘉靖朝严嵩的垮台，就是道士蓝道行借扶乩之名指严嵩为奸臣而起。概括地说，明世宗朱厚熜的信道活动中，前后有两个人对他影响很大：一个是邵元节，一个是陶仲文。明世宗朱厚熜所宠幸的道士中，唯二人恩宠日隆，始终不替。明世宗朱厚熜迷信道教，虽然也有因为道教的法术在解决一些求雨、祈嗣等问题上有所应验的原因。但是，归根结底是明世宗朱厚熜想要寻找长生之道。明世宗朱厚熜信道，前期主要是为了长生，后期主要是房中术。在道士的理论中，房中术正是养生术之一种。从道士那里，明世宗朱厚熜学来的长生之道有二：一是斋醮，二是采阴补阳。斋醮刚才说过，就是建道坛，斋沐之后，向神仙祈福。斋醮时必须向上帝呈奉祝词，即青词。青词是道士斋醮时上奏天神的奏章，通常是用硃笔写在青藤纸上，又称为绿章。明世宗朱厚熜晚年迷信道教，专意于斋醮之事。当时的大臣中，严嵩、袁炜、李春芳都善撰青词，以讨好皇帝。袁炜、李春芳后来还被人称为“青词宰相”。一些挨不上资格为皇帝写青词的人如高拱就请求皇帝允许为他的斋醮事效劳。第二项长生之道是采阴补阳，实际上变成了明世宗朱厚熜既想长生，又不想节欲的借口。根据邵元节、陶仲文等道士的理论，明世宗朱厚熜养生除了主静、主诚、主敬之外，不需要特别地节制自己的性欲，而只需要掌握一定的房中秘术并与童贞的处女交配，就可以达采阴补阳、延年长寿的效果。为此，在嘉靖一朝，为皇帝炼制春药成为道士们的一项主要任务。春药有多种，其中以“红铅”（或叫“先天丹铅”）制成的小药丸最为有名。
明世宗朱厚熜所要服用的“红铅丸”中的主要成分，就是十三四岁少女初次月经的经血。因此，嘉靖一朝，多次在民间选宫女，每次数百人。这些宫女，一方面是为炼制红铅丸提供原料，另一方面则是充当明世宗朱厚熜泄欲的工具。在“红铅丸”中，还有中草药、矿物质及秋石等成分。秋石，据说也是用童男、童女尿炼制而成。据英国著名的中国科技史家李约瑟说，明代道士所炼的秋石，实际上即从大量的人尿中提取的性激素制剂。也就是说，秋石方的加入，即是使红铅丸具有春药的功能。依靠着这些药物，明世宗朱厚熜再疯狂地对少女们进行所谓的“采补”。
这位君王的末年，沉溺道教尤甚。宫中宦官为了“安慰”明世宗朱厚熜，常常趁他呆坐时从旁边扔落一个大桃，报称“天赐神桃”。为此，明世宗朱厚熜会大喜连日，又兴“报恩”醮礼数日，耗费金银无数。即使是兔子生下两只崽，或者殿庭阴凉处生出几枝大个狗尿苔（灵芝），在宫中也会被当作“祥瑞”来庆贺一大番。
明世宗嘉靖四十五年（公元1566年）初，户部主事海瑞的上疏，道出了这位皇帝崇道废财的真实情况：
陛下即位初年，敬一箴心，冠履分辨，天下欣然。望治未久，而妄念牵之，谬谓长生可得，一意修玄，二十余年，不视朝政，法纪弛矣；推广事例，名器滥矣。二王不相见（指嘉靖帝听从道士劝言，不与自己两个儿子见面），人以为薄于父子；以猜疑诽谤戮辱臣下，人以为薄于君臣；乐西苑而不返，人以为薄于夫妇。吏贪官横，民不聊生，水旱无时，盗贼滋炽，陛下试思今日天下为何如乎？古者人君有过，赖臣工匡弼，今乃修斋建醮，相率进香，仙桃天药，同词表贺，建宫筑室，则将作竭力经营，购香市宝，则度支差求四出。陛下误举之，而诸臣误顺之，无一人肯为陛下言者，谀之甚也。自古圣贤垂训，未闻有所谓长生之说，陛下师事陶仲文（老道士），仲文则既死矣，彼不长生，而陛下何独求之？诚一旦幡然悔悟，日御正朝，与诸臣讲求天下利病，洗数十年之积误，使诸臣亦得自洗数十年阿君之耻，天下何忧不治？万事何忧不理？此在陛下一振作间而已。
明世宗朱厚熜览疏狂怒，非要马上杀海瑞。幸亏一名名叫黄锦的太监谏劝：“此人素有刚直痴名，上疏前已经与妻子相诀，购买棺材待死。如皇上你现在杀了他，适成其名。”
因此，海瑞只被收监论死。
可巧，这年底，明世宗朱厚熜就驾崩了。其子明穆宗继位第二天，海瑞即得释，且被视为忠耿直臣。
明世宗朱厚熜的死因，也是死在“道”上。道士王金献“仙丹”，药方诡秘不可识。药性燥烈，估计都是矿物质剧毒物和大麻等麻醉药的混合品，吃下去一会儿很舒服，连服就会肾衰竭。“仙丹”吃了一个月，这位荒淫帝王就“升天”了。
权臣乱政，四海不平嘉靖一朝，内有权臣，外有海患边患，明世宗朱厚熜本人又媚道崇道，奢侈无度，倾竭天下人民膏血以供一人迷信之用，国内经济情况日益恶化，真正把大明帝国带到了岌岌可危的边缘。特别是财政方面，明世宗朱厚熜屡建宫殿、道宇。除此以外，军费开支巨大，沿海和近蒙古部落的边境都有战事，督抚大臣趁机贪污，军费达至天文数字。举明世宗嘉靖三十一年（公元1552年）为例，当年户部所奏岁入只有二百万两银子，而军费开支一项却高达一千多万两银子，严重超支。
明世宗朱厚熜一心想长生不老，于是到处搜罗方士和秘方，许多人因此而一步登天，更有甚者，许多文人因为给他撰写青词（道教仪式中向上天祷告的词文）而入阁成为宰相，民间遂有“青词宰相”的说法，严嵩就是其中的代表人物。严嵩善于写青词，善于揣测皇帝的心思，于明世宗嘉靖二十一年（公元1542年）以礼部尚书拜为武英殿大学士，入值文渊阁参与军机，主持朝政。
在朱厚熜在位的45年间，他竟然有20多年不上朝理事，由严嵩擅权达17年之久，而自己则深居皇宫专心于成仙修道。严嵩与儿子严世蕃一起，立朋党、除异己，威风八面，人称“大丞相、小丞相”。尽管明世宗朱厚熜对严嵩的贪赃枉法了然于心，但就是不舍得处理他，直到晚年，他才罢免了严嵩，处死了严世蕃。
严嵩之前，明世宗朱厚熜还曾重用过张璁、夏言等宠臣；在严嵩之后，明世宗朱厚熜比较重用徐阶等宠臣。其中，张璁、夏言都是因为议礼而受宠，而徐阶则和严嵩一样很善于撰写青词。而与此相反的是，明世宗朱厚熜根本听不进一些忠贞大臣的意见，甚至罢免他们的职务。明世宗嘉靖四十五年（公元1566年），明世宗朱厚熜已经60岁了，他想长生不老，已久不视朝，专司斋醮之事，根本不考虑国家兴衰得失。这年旧历二月，户部主事海瑞忍无可忍，愤而写了《直言天下第一事疏》，言辞尖刻，上疏死谏。海瑞也自知上疏的后果，所以预先准备好棺木，诀别妻儿，遣散童仆，在家等候降罪。结果，海瑞的奏疏激怒了明世宗朱厚熜，将其逮捕下狱。
明世宗嘉靖四十四年（公元1565年），明世宗朱厚熜病重。太医徐伟遵诏前往医治。明世宗朱厚熜坐在小床上，龙衣拖在地上。徐伟怕踩着龙袍，远远地站住，不往前走。明世宗朱厚熜非常奇怪。徐伟说：“皇上龙袍在地上，臣不敢进。”诊视完毕后，明世宗朱厚熜给阁臣们下了一道手诏，说：“徐伟刚才说‘地上’，最能体现他的忠爱之情。地上，人也；地下，鬼也。”徐伟听内阁大臣一说，吓得一身冷汗。刚才若是无意中说“龙袍在地下”，恐怕自己早已先变做鬼了。这种对文字的敏感，说明明世宗朱厚熜自知自己来日无多了。
果然，明世宗嘉靖四十五年（公元1566年）十二月十四日，明世宗朱厚熜被众人从西苑抬回到宫城的乾清宫中，规规矩矩地龙驭宾天了。据后来以徐阶为首的一批大臣们的主张，道士王金是害死明世宗朱厚熜的罪魁祸首。明世宗朱厚熜是不是服用王金等人所炼的丹药而死？这个问题，到明穆宗隆庆三年（公元1569年）时便模糊了。当时的大学士高拱为了报复原首辅大学士徐阶，对明穆宗说：“如果要追究王金等人的罪责，就说明先皇之死是非正常死亡。先皇活了60岁，却最后留在世间一个暴死的名声，恐怕不好吧！”所以，此后对于王金等人的调查也就结束了。但是，从明世宗朱厚熜喜欢服用丹药的特征看来，他的死，未尝不是服用丹药过量的缘故。无论如何，在明世宗嘉靖四十五年（公元1566年），明世宗朱厚熜死了。留在明世宗朱厚熜身后的，是一个不安的边疆和海域。
身后谜团
“壬寅宫变”之谜