杨氏氐族政权和梁氐羌族政权灭亡后，陇南全境为北周所有。杨坚把持北周朝政，将周宗室子孙杀戮殆尽，迫周禅位，以隋代周，自称隋文帝，建都长安。先后灭掉南朝的梁、陈，建立起统一的隋朝集权帝国。东西9300里，南北14815里，版图之大，颇为可观。隋朝初建，面临三大问题。其一，如何发展生产，以足民食；其二，如何管理官吏，以御腐败；其三，如何抵御外患，以固国防。
杨坚采取了诸多兴国强民之策，颇得吏民赞誉。陇南亦受其益。
为防权力重迭，罢天下诸郡，以州县统之。隋初，陇南的宕昌（治今南阳）、甘松（治今舟曲峰迭）、祐川（治今理川）、永都（即武都）、武阶（治福津）、芦北（治长松即文县）、两当（治两当）、广化（治河池）、广业（治同谷）、仇池（治上禄）、汉阳（治长道）诸郡皆废。置迭州总管府，废宕州总管府，陇南的西南州县多数归迭州总管府所辖，西北诸州县归秦州总管府所辖。数年之后，复置汉阳（治上禄）、宕昌（治良恭）、武都（治将利）、河池（治梁泉）4郡。
以功重用旧吏，除仕途之弊。宇文珍，北周宕州刺史，子宇文弼为礼部上士。邓至国时，弼曾奉使说邓至诸羌归顺，前后降服三十余部。隋文帝以功封平昌县公，入为尚书右丞。隋炀帝继位后拜弼为刑部尚书。西县人赵芬，少有辩智，颇涉经史。其父赵演，北周秦州刺史。隋文帝拜赵芬为尚书左仆射，与王谊共修律令。开皇元年十月，新律颁行，罢除了酷刑枭轘之法及鞭法。三年正月，颁行新修礼律。北周凤州（治河池）刺史李惇及其父孝穆有功于周，嫡孙李筠由此袭李穆爵位，拜仪同。
休养生息，广设粮仓，又疏通运河，以济南北粮运之急。京师设包廪，州设州仓，社设义仓，以备不及。所谓社仓，即丰歉调剂也。据《隋书》《食货志》载：隋文帝奏令诸州百姓及军人，劝课当社，共立义仓，收获之日，随其所得，劝课出粟及麦，于当社造仓窖储之。每年收积，勿使损败。若时或不熟，当社有饥馑者，即以此谷赈给。一时间，社会安定，百姓富积。开皇十六年（596）正月，因连续大旱，庄稼无收，饥荒遍野。朝廷诏谕：秦、迭、成、康、武、文、宕、岷等州社仓开仓赈民，并于当县安置。二月，又诏社仓，准上、中、下三等税，上户不过1石，中户不过7斗，下户不过4斗。使灾民渡过荒年。
抵御外患，以息边境之急。扰乱隋朝边境的外族，西部有吐谷浑，北部有突厥，东北部有高丽。
吐谷浑国，其地东西三千里，南北千余里。南北朝时，吐谷浑多次侵扰宕昌。隋初，不断攻打岷、宕二州，以图内犯。开皇三年（583）四月，吐谷浑攻临洮郡（治今岷县境，包括今岷县、迭部、宕昌），洮州刺史皮子信战死，汶州总管梁远击走吐谷浑。之后又多次侵犯，叛服无常。隋朝最大的威胁是北方突厥，无暇分兵吐谷浑。隋文帝杨坚对吐谷浑暂取防抚的政策，尽量将其稳住。开皇六年，吐谷浑王夸吕欲废太子，太子欲谋执夸吕降隋，向隋边吏请兵求助，秦州总管王弘请朝廷派兵接应。杨坚未许。吐谷浑太子被夸吕所杀。杜灿请乘吐谷浑内乱出兵攻伐。杨坚的态度是“任其自拔”。还以光化公主嫁给吐谷浑王世伏。炀帝继位，吐谷浑常来探访国家消息。《隋书》载：“朝贡发至，而常访国家消息，上甚恶之。”炀帝乃与归顺的铁勒合力进击，大破其众。吐谷浑王伏允遁逃，部落来降者10万余口。
高丽都于平壤，“每相侵夺，战争不相。”隋文帝统一中华后，高丽首长汤，大为不安，于是治兵积谷，为守拒之策。大业十一年（615）十月，隋炀帝发兵北伐突厥，继征高丽。时，突厥兵10万围炀帝于雁门，萧瑀建议罢征高丽，专攻突厥。炀帝不听。雁门关解围后，炀帝以瑀动摇军心为罪名，被贬为河池郡守。初，萧瑀以外戚有才行，曾事炀帝于东宫，累迁至内史侍郎，委以机务。由于萧瑀秉性刚直，多次冒犯炀帝的旨意，炀帝对他逐渐疏远起来。此次“转征高丽”的建议只因与炀帝的旨意相悖，故而以“动摇军心”之罪被贬，且令他即日起程。隋炀帝与高丽前后有四次较大的战事，竟没有一次取胜。
陇南长期为吐谷浑和宕昌羌族所占，民俗落后，迷信盛行。隋初，朝廷重视对中原文化的传播，把移风易俗视为地方官吏推动社会进步的重任，不遗余力。开皇九年，驾部侍郎辛公义任岷州刺史。岷州包括今岷县、宕昌。岷州百姓畏疾忌疫，一人有病，全家躲避，病者多死。公义命将病人全部抬至府第，暑月疾病流行时，病人达至数百，府第厅廊皆满，公义亲设一榻，居处其间，日夜亲为探视，以俸禄请医购药治疗。病人治愈后，召其家人喻之曰：“若相染者，吾死久矣！”病人家属皆惭愧感激。其后，凡有病者，病人家属守在病人身边侍养治疗，抛弃病人之旧俗由此改变。岷州境内呼公义为慈母。
隋朝国势强盛，但只存在18年即被大规模的农民暴动所推翻。隋炀帝继位后，骄奢淫荡，施行暴政，激起天下人反对。一曰，专制过于黑暗。阿庾奉承之辈日见亲近，而忠良刚直之人屡受排挤。刑部尚书宇文弼，因说炀帝荒淫废政而被杀，激起天下人怨恨，被诛戮的还有开国功臣高颖、贺若弼等。二曰，扰民过于烦苛。修运河，不堪其苦。广通渠自长安至潼关，征用秦陇百姓100万之众，陇南尽在其数，能生还者只七八十。修永济渠，“诏发河北诸郡男女百余万。”修通济渠，“发河南、淮北诸郡民，前后100余万……又发淮南民10余万开邗沟。”建宫殿，耗民惊人，仅修筑洛阳东宫一处，“每月役丁二百万人。”用兵之扰民，使“士卒死亡过半，耕稼失时，田畴多荒。”搜刮之扰民，使“百姓困穷，财力俱竭。”天灾流行，仅山东、河南大水淹没30余郡，民相卖为奴婢。
在农民暴动的冲激下，李渊举起反隋大旗，起事太原。
李渊，陇西成纪人。做过几个州的刺史、太守。大业十二年（616），炀帝南巡江都，以李渊为太原留守。农民暴动遍及全国，群雄四起，李渊起事后，很快有部众3万余人，入长安时已达20余万众。十三年五月，李渊受封唐王，已操有半壁江山。面对群雄割据的局面，他东征西伐，南入北出，剑锋所指，锐不可当。
金城（今兰州）校尉薛举，是称霸陇右的起义首领。强悍善射，武艺超群。正值陇右饥荒严重，农民起义军如蜂飞起。薛举于金城起兵反隋，自称西秦霸王，改元秦兴，封子仁果为齐公，少子仁越为晋公。岷山（今白龙江及洮河上游地区）羌酋钟利俗拥众二万投薛举部，薛举兵力发展到13万。大业十三年，薛举在金城称帝。其子仁果攻克秦州（今天水），薛举改以秦州为都城，陇南北部诸州县尽为薛举所有。薛举遣几路军马大举用兵，与李渊并争天下。其子晋王仁越率兵向剑门以攻取川蜀，进至河池，以图打开入蜀大门，被河池太守萧瑀击退。
是年三月，炀帝在江南被弑。五月，李渊于长安称帝，改武德元年，始为大唐。
唐高祖李渊命秦州人姜謇与窦轨安抚陇右，姜、窦出散关，下河池、汉阳，恰遇薛举，窦轨被战败，李渊召回姜謇，任其为员外散骑常侍。十二月，李渊子李世民大破薛举于扶风。丁酉，河池太守萧瑀及汉阳郡（今西和汉源）相继归唐。唐以萧瑀为礼部尚书、宋国公。李世民又率姜謇、窦轨进军陇右，行至长道，与薛举交战于祁山，薛举势盛力强，李世民败还。薛举病死，仁果继立。李世民以劲旅出其不意袭击仁果，薛军大败，仁果率百官出降。
武德元年（618），武都、宕昌等郡皆降于唐，整个陇南为唐所有。唐朝以汉阳郡置成州，同谷县置西康州，宕昌郡置宕州，武都郡置武州。阴平郡改为文州，河池郡改为凤州。二年，置秦州总管府，秦、渭、岷、洮、迭、文、武、成、康、兰、宕、抚等12州，归秦州总管府所辖。