亚历山大率领大军向东进发了！这是公元前327年的初夏时节。希腊人和马其顿人在离开了苦战两年的东伊朗时狂喜过望。“到印度去，那里美女如云，黄金遍地！”“快离开这个荒凉的高原！”士兵们对东征印度再次充满了新的渴望。
亚历山大的大军与他当初横渡赫勒斯滂海时兵力相仿，不足四万人。但这支大军的构成却发生了变化！为了占领巴克特里亚和索格狄亚那，亚历山大付出了极大的代价，辗转中亚，损兵折将。为了确保中亚被征服地区的安宁，亚历山大又留下了一万名方阵兵和3500兵骑兵驻守。这样一来，他的兵力大为削弱，只好及时补充了当地的波斯人和其他部族的勇士，有驰聘于中亚、以勇猛强悍（hàn）著称的巴克特里亚骑兵弓箭手，骑兵梭标手和其他各具特色的部队。这支大军是东西方民族混合的产物，对亚历山大来说，他梦寐以求梦寐以求（mèi）：睡梦中都想着寻找，形容迫切地希望着。的一个具有世界性的国家正在形成之中。
亚历山大身披蔚蓝色的战袍，全身披挂整齐，骑着坐骑浦斯飞路，被卫队簇拥着，一路向东行进。他知道，此番远征印度，任重而道远。但既然波斯帝国曾一度延伸到印度，而波斯帝国又已经属于他亚历山大，那么他就必须要亲眼目睹这个帝国的每一个角落。如果此行能到达世界的最东端和最南端，那么他就会迅速推进到人类所居住的地球的各个边缘……
当然，亚历山大也知道，他在印度既会有朋友也会有敌人。塔克西拉是印度河东岸的一座古城，它的头领塔克西尔斯在亚历山大还在巴克特里亚时就曾派遣使者求见，因为他急需援手去抵抗印度一个强大王国的统治者波鲁斯。这样，在还未越过印度河之前，亚历山大实际上已经插手印度各国相互的纷争了。
亚历山大以及众学者和将士们在印度，发现了一个完全陌生的世界展现在他们的面前。这些人是多么不可思议，是何等神秘莫测呀！无论是寒冬或酷暑，马其顿人几乎无法赤足行走，而他们却发现这些哲人们居然能整天一动不动地赤裸着身体，或站、或坐、或卧，有时甚至是行走和倒卧于石头和钉子上！这个古老而又传统的国度！怎样才能使它适应新的事物呢？
亚历山大对征服印度感到了一种无形的压力和挑战！这是怎样一个冥顽不化的国度和人民呀！在亚历山大之前，还从没有哪位君主侵入甚至试图降服过印度，至于亚历山大本人对印度征战的后果，他当时也无十分把握。
鉴于在这里的神秘遭遇和感受，亚历山大决定加快征服的步伐，以便早日班师回巴比伦，他觉得巴比伦正是他帝国的中心，只要他早日收兵，坐镇巴比伦．那么或许可以使帝国得到太平，而他本人也是吉星高照的。
亚历山大任命他的心腹将军之一菲利普为塔克西拉城及附近地区的督办，塔克尔西斯仍为这一地区的藩王，但从属于马其顿帝国，在留下了驻军和疾残人员之后，亚历山大转向东北的海达斯皮斯河（即杰勒姆河，为印度河支流）进军，因为那里有印度最强大的王国，波鲁斯王国。
赫斐斯申率领的一个中队早已经把在印度河口的那些船只拆卸，运往海达斯皮斯河。所以当亚历山大大军赶到海达斯皮斯河岸时，赫斐斯申的士兵们已经在河上形成了一支完整可观的舰队。亚历山大命令士兵在河岸宿营，他已经接到情报，河对岸的波鲁斯已集结了全部兵力，决心要阻止亚历山大过河，因为他的王国就在河东100英里远的地方。
亚历山大带着一小队卫兵和他的亲密伙伴们一起登上了一艘三十桨大船，其中有后来成为埃及国王的近卫军统帅托勒密；有未来的色雷斯、阿格瑞安部队的统帅莱西马库；还有骑兵统帅之一的塞琉古，他后来承袭了亚历山大帝国的亚细亚部分，建立了塞琉古王国。此外还有亚历山大病逝时成为大帝国摄政的波蒂卡斯。所以这艘船舰上的人物都是帝国叱咤风云、显赫一时的重要人物。这艘三十桨大船的分量实在是不轻呀！命运把他们紧紧地联系在一起，他们能同生死，共患难，当然这一切必须有亚历山大的支撑，有了顶天立地的亚历山大大帝，他的部将们就可以齐心携力，共创锦绣前程。
亚历山大的这部分人刚踏上对岸，波鲁斯的巡逻兵就发现了，于是波鲁斯阵地里立刻鼓乐齐鸣，将士们迅速向亚历山大的军队开过来。
但亚历山大大军犯了一个错误！由于不谙地形，找错了登陆地点！等亚历山大他们也登上了岸这才发现，他们脚下是一个靠近对岸的一个小岛！情况危急，波鲁斯先头部队的喊杀声已隐约可闻，亚历山大不顾一切地大声吼道：“快靠岸！塞琉古，去指挥你的阿格瑞安部队！”
由于一夜的暴雨，使河水猛涨，平时该岛与河岸之间的水道很浅，但此时这条水道已经变成了一道湍流。阿格瑞安士兵手持长杆，手牵手，终于找到了人马可以登陆的地点，于是亚历山大不顾危险，带头跳入水流中，托勒密手疾眼快，一把抓住了亚历山大的腰带，然后又转身对身后的人说：“跟上，手拉手！快，快！”尽管这里是水道最浅处，但已经到了士兵的胸脯以上，马匹也只能把头露出水面，由于士兵们渡河时手牵手，井然有序，所以很快岛上的人马就全部上了岸，而亚历山大早已向后面渡河的士兵发出了改变靠岸地点的命令。士兵们浑身湿透，水往下直淋，还没来得及喘口气，波鲁斯的大军已杀到阵前。
“来得好！”亚历山大一声怒喝，“全体将士，做好战斗准备！”
波鲁斯的先头部队是由他儿子率领的约2000名骑兵和战车兵。
亚历山大的士兵迅速列出了步兵方阵，似铜墙铁壁一般，同时在两侧配置了弓箭手、投掷手和骑兵部队。亚历山大本人也亲自指挥着一支骑兵卫队，他让托勒密去指挥方阵兵，又命令弓箭手司令陶郎跟他的骑兵卫队一起全速迎敌。亚历山大大军以迅雷不及掩耳的速度向敌兵发起了攻击，波鲁斯的先头部队立刻乱作一团。敌兵向黑压压的一整块一整块的方阵兵射击，可是那整块整块的东西却似乎有神力，非但没被攻破，反而一步步向他们逼进。波鲁斯的士兵傻了眼，他们还不知道这铜墙铁壁之中藏的是什么东西！这时亚历山大率领的骑兵从右翼向他们猛攻，在马上格斗起来。方阵兵也冲入战事中，横冲直撞，杀得敌兵抱头鼠窜。波鲁斯的儿子见势不妙，正要撤离。忽然。他一眼看见了向他直冲过来的亚历山大！仇人相见，分外眼红。波鲁斯的儿子豪气顿生，他手举长标枪，在马上大骂：“亚历山大！你这无耻的西方人！今天胆敢来侵犯我印度王国，我要叫你横着回去！”两人斗在一起。波鲁斯的儿子比亚历山大还年轻，二十来岁，血气方刚，他双目圆睁，显得怒不可遏。亚历山大根本不把这小子放在眼里，他轻蔑地哼了一声：“小子，休吐狂言，快些投降，饶你不死！”说着他举起长标枪一枪刺去，对方也正好刺来，两人都是长标枪，战得难分难解。亚历山大的坐骑浦斯飞路似乎也气愤了，它居然飞起一脚，踢向对方的坐骑，好家伙，两匹战马也较上劲了。波鲁斯的儿子左手放下盾牌，又抽出了一支标枪，冷不防他右手的长枪直刺浦斯飞路的腹部！然后右手立刻接过了左手的标枪，等他再想进攻时，已经晚了一步，亚历山大的枪尖已刺中他的咽喉！俩人几乎同时从马上摔下来，亚历山大是因为坐骑受了重伤，而波鲁斯的儿子则是身体失去了平衡。亚历山大不顾一切地抱着浦斯飞路的脖子，紧张地大喊：“御医！医师快来！”叫御医来有什么用呢？当几名兽医匆匆赶来时，浦斯飞路的血似乎已经流尽了。亚历山大还紧紧抱着它，呆呆地坐着。此时，波鲁斯的儿子早已经断气了，他的先头部队也被击溃了。
海达斯皮斯之战激战了8小时，一直到夜幕降临才告结束，只是由于波鲁斯决定投降才避免了更大的屠杀，波鲁斯大军全军覆没，步兵死伤近2万，骑兵约3000人，战车全部被毁，幸存的大象全部被俘获。波鲁斯本人右肩受伤，他的两个儿子先后战死沙场。
亚历山大大军在海达斯皮斯河畔已经耽误了不少时间，他决定继续东进，以便深入到印度的腹地。然而，广袤（mào）的印度和它众多的人口，酷热和雨季，加之又是在一块完全陌生的国土上无休止地行军作战，亚历山大的士兵难以忍受了。由于对热带气候的不适应，军中瘟疫流行。士兵们萎靡不振，没有一个不在思念家乡和亲人。而印度的雨季整整持续了70天！士兵们的思乡之情被这绵绵雨季弄得更加强烈。
亚历山大极力克制着自己征服东方的欲望。东方的尽头就在眼前，他怎么能就此放弃呢！但这群士兵的厌战情绪让他措手不及。这一次亚历山大没有责怪这些已经离家多年、归心似箭的老兵，很明显，他们并不是在聚众闹事或哗变，他们只是想回家，这是天经地义的事，而且他们还希望跟着他们的主人亚历山大一起荣归故里，了却浓浓的思乡之情。他们没有错！亚历山大在心中呐喊着。
亚历山大继续东征横穿印度的进军计划受挫，将士们在这一点上赢得了胜利，可是回国的路线还是要由亚历山大来决定。沿原路返回已不可能，那是一条充满高山峻岭、荒无人烟的地区，曲折难行。亚历山大选择了水路，即由印度河向南至海，再从海上返回两河流域。
公元前325年底，海陆两支大军终于会师于古拉什凯德。近十年大规模的远征，到此结束了。
平安回到了已经属于自己的国度，亚历山大心花怒放，在印度时被迫放弃东征的懊恼心情已被巨大的喜悦所冲淡了。
就在这个时候，亚历山大接到了马其顿人叛乱的消息。亚历山大气急败坏，急于赶回底格里斯河的巴比伦城。亚历山大要到巴比伦了，他已经决定将巴比伦定为大帝国的首都。此后，他将要在这里营建新的宫殿，他要造一个不亚于“空中花园”的帝王宫殿！
他日理万机，马不停蹄地往来航行于幼发拉底河上，就像他一年前在底格里斯河所做的那样，疏通了通航的水道，排除了灌溉的障碍。他还拨出巨款兴建公共设施和资助艺术家与音乐家。巴比伦将建成一个大港口。亚历山大还计划勘探印度的矿产资源，对那个国家是否对自己忠诚不贰毫不怀疑。
与此同时，他还派出一个探测队到黑海去测定黑海与大洋的关系。他在波斯湾口兴建了一些城市，还制订了波斯湾沿岸殖民化的计划。尤为重要的是他计划勘明阿拉伯半岛的大小，还要开创通往埃及的航路。
制订计划与举行会议成了他每天生活的新日程。这一切当然是在他经过长期行军征战之后，这些事情非做不可。显然，这使得本已心力交瘁心力交瘁：精神和体力都极度疲劳。的亚历山大无法休息，以致影响他受过伤的身体彻底康复。
亚历山大突然病倒。他患的是恶性疟疾。虽然医生们立刻聚集到了他的身边，尽着最大的努力抢救，但是他们不久就明白，亚历山大无药可救了。
在亚历山大弥留之际，他的将军们恳求他指定一个继承人。亚历山大犹豫了一会儿。接着，他从自己的手指上取下了刻着自己名字的戒指。他把戒指给了自己的亲信将军波第卡斯，并用微弱的声音说：“看来，在我的葬礼之后，不久就会流血的。不过你们中间最强有力的人会统治这个大帝国的。”
皇家日志上记下了亚历山大在巴比伦患病期间的逐日记录。记录以简洁的语言叙述了亚历山大献祭、接见尼俄楚斯以及与其他军官一起讨论远征阿拉伯半岛等事宜。在他高烧时，士兵们硬闯进宫中，为的是最后再看他一眼。亚历山大此时已不能说话了，但他还是挥手向来者致意。日志结尾时写道，“越二日薄暮，君薨，天意也。”这是公元前323年6月10日，亚历山大大帝还不到33岁，确切地说是32岁零8个月，在位共计12年零8个月。