清政府的统治者很精明，入关之初，自己立足未稳，还有李自成的农民军需要对付，所以他对南明政权采取暂时承认的“缓兵”策略，但当知道自己在中原的地位已经日渐巩固，而南京方面的力量却由于党派纷争而逐渐瓦解的时候，他们知道发动最后一击、统一中原的时机到了。左懋第通和失败，南京政府不可能不知道这意味着什么，陈子龙当然也是有所察觉的。他有一篇《易水歌》，是咏的荆轲入秦之事，诗中没有伤感，有的只是悲壮慷慨，也许陈子龙知道，他自己选择了一条河荆轲一样的路，前面只有死亡，即便是这样，他也会一路向前，这也似乎为他以后的以身殉国埋下了伏笔。
此时南京统治阶层内部的矛盾仍在不断激化，由于马士英独断专权，先是陈子龙所景仰的左都御史刘宗周与马矛盾激化，愤然辞职离去，接着他的老师黄道周、姜曰广等人皆先后离去，只有陈子龙一人在苦苦支撑。其实陈子龙的内心也是十分为难，一方面马士英是他的年伯，两者不可能没有交往，而另一方面自己的老师们和马的矛盾已经激化，并相继离去，自己是去还是留，他很难做决定。最后，他还是选择了暂时离开。
八月份，在刚到南京上任五十天左右的时候，他便上了《请假葬亲疏》，十一日，朝廷下旨，准其三个月的假期，于是陈子龙便领旨回到了松江。
陈子龙在南京小朝廷前后有五十天，虽然在位的时间并不长，所作的官也并不大，但他始终以天下安危、国家兴亡为己任，并没有因为官小儿缄默不言，上书言事是他的特长，更是他的职责。国难当头，他以典型的文人方式向国家尽忠。只是由于时代和形势的局限，他的那些建议、策略都未能被当权者实施，当然也不会有什么效果，这不能不说是个遗憾。
首度起义失败，被迫出家
清顺治二年（1645）年初，三个月的假期满后，陈子龙又向朝廷申请，提出要留在家中侍奉年老多病的祖母高安人，朝廷同意了他的请求。所谓忠孝不能两全，陈子龙是祖母一手抚养大的，他不能在这个时候撒手不管。其实陈子龙在这个时候两度请退，除了要侍奉年迈的祖母之外，不能不说他也在有意识地远离那个政治漩涡。而这个时候清军已经准备南下了。
苟延残喘的弘光朝终未能抵挡清军的铁骑，很快南京城破，弘光帝被俘，在押往北京后不久就“殉国”了。历史有的时候的确会重演，眼下的南明就像当年的南宋一样，南京失陷后，一干人等又向浙江、福建等地逃窜，走上了宋人南渡的老路。不久，绍兴的鲁王、福建的隆武帝纷纷即位，南明仍在做垂死的挣扎。
陈子龙是想远离政治漩涡，但随着南京政府的崩溃，清军的南下，现实又将其卷了进来。当时江南人民自发组织的抗清斗争风气云涌，陈子龙所在的松江也不例外，于是陈子龙又投身到家乡的抗清斗争中去了。他与抗清义士徐孚远等在陈湖聚集了千余名义兵，夏允彝则致书吴淞副总兵吴志葵、参将鲁之玙，请他们率三千水师自吴淞人泖湖，而此时吴淞总兵黄蜚也率船千艘、水师二万人由无锡赶来与陈会合。
闰六月十日，义军设明太祖像正式誓师起义，原明两广总督沈犹龙称总督兵部尚书，陈子龙称监军左给事中，义军军号“振武”。
但他们毕竟是一支自发组织的队伍，虽人数众多，但战斗力却并不怎么样。陈子龙自己在陈湖聚集的义兵，虽有千余之众，但没有粮饷供给，而且这些人大多是渔民，根本不知道军队纪律，所以真正投入战斗根本不堪一击，因此他与吴志葵联合进攻苏州遭到惨败。
黄蜚有水师两万人、船千艘，可以说是起义军的中坚力量，但他不听陈子龙的劝告，将他的部队全部开到水道狭隘的黄浦江，结果船队单行数十里，首尾不能顾应，坚持了不到两个月，就被清军击溃了。
镇守松江城的沈犹龙情况也好不到哪去，由于寡不敌众，守城官兵皆英勇阵亡，随后，金山城又被攻破，几支义军全军覆没。
就在松江城陷的那天，陈子龙在城的西郊也与清军打了场遭遇战，差点落到清军手中。侥幸逃脱之后，他便携家人躲避到了昆山。在去昆山之前，他与好友夏允彝告别，他万万没想到，这竟是朋友间的永别。
夏允彝一直以来是陈子龙交往最密切的朋友，两人一同创办几社，一起考的举人、进士，都曾为反清复明而奔走斗争。这次松江失陷后，夏感到明复国无望，遂赋绝命词一首，自投深渊，以身殉国。
听闻夏允彝的死讯，陈子龙悲痛欲绝，更为自己感到悲哀。他悲的是从此失去了一位志同道合的最好的朋友，哀的是曾经一起和自己奋斗过的战友已经以身殉国，而自己却因为舍不得八十余岁的祖母而苟活于世上。生与死之间，陈子龙又陷入了两难。
陈子龙是一个孝子，所以他最终还是决定要为了祖母活着，其实这也就意味着，一旦祖母不在了，他便会毫不犹豫地以身殉国，他后来也是这样做的。不过这是后话。
为了躲避清军对抗清义士的追杀，保存自己，陈子龙被迫到嘉善西北三十里的水月庵出家为僧，出家后子龙改名为信衷，字瓢栗，号颍川明逸，与他一同来此避难的还有太仓的张采，复社的创始人之一。此后的一大段时间里，他都在侍养祖母高安人。顺治三年（1646）三月，高安人病逝，在料理完祖母的丧事之后，陈子龙没有了后顾之忧，他终于可以一心一意地为国家贡献自己的力量了。从此他便在袈裟的掩护下继续战斗。
由于陈子龙曾经做过绍兴府的推官，而他的老师黄道周在福建隆武政权中是首辅大学士，所以他和绍兴、福建两个南明政权都保持有密切的联系。据《明末忠烈纪实》记载，绍兴的鲁监国授陈子龙兵部尚书节制七省漕务，隆武帝则授他兵部左侍郎兼左都御史之职，当然，这些只是空的头衔而已，失地没有收复，陈子龙又到哪行使职权呢？
这年年末，看到国家丧乱、人民流离失所，陈子龙仿杜甫的《同谷七歌》写了《岁晏仿子美同谷七歌》，在诗作中他融入了整个时代的悲哀、国家的不幸。七歌之中，他写到北京的陷落，祖母高安人的病逝，老师黄道周的殉国，好友夏允彝的自沉，无一不充满哀伤。最后“一歌”他留给了自己，用意很明显，他也要像他的老师、朋友那样，把自己的生命献给国家。
然而虽然陈子龙已遁迹于水月庵中，那些已经投降清朝的汉奸们并没有放过他。首先来叨扰的是松江知府张銚。张銚是崇祯朝的一名举人，清军入关后便投降了清朝，顺治二年，他便成了松江府的知府。他来找陈子龙，无非是看中陈在江南文人中的声望，想要拉拢陈而已。对此，陈子龙以信衷和尚的名义写了一封信给张，说自己并不是什么亡国遗臣，只是水月庵中的一个和尚，婉言谢绝了张銚的礼聘。接着分巡松江兵备道赵福星又来到了水月庵，这个赵福星的官要比张銚大，气焰自然也要比张更嚣张，如果说张銚还算是请的话，到了赵这似乎没有商量的余地了。然而陈子龙也拒绝的更为决绝，他是不可能在这些人面前屈服的，在拒绝赵福星的信中，陈子龙明确说自己只希望做一个出家人，在暮鼓晨钟中消磨自己的余生。当然，这只是陈子龙的掩饰，国家尚未恢复，他还有更重要的事情要做。
二度起义未遂，跳水殉节
顺治三年（1646）之后，随着江南抗清武装起义的不断失败，南明政权的前途也是一片黯淡。在福建的隆武政权中，黄道周以身殉国，郑芝龙手中的五六万军队不去抵抗清军，却用来挟制朝廷，同时还和清政府勾结，企图投降清朝。这一切陈子龙都知道，但由于清军把守着交通要道，陈子龙的活动范围也被限制在了松江，很难有所作为。
这年五月，吴江人吴易和孙兆奎等在太湖起义，他们屯兵长白荡，出没于太湖之上，与南下的清军坚持斗争，吴易本人也被隆武帝授兵部右侍郎兼右佥都御史，总督江南诸军，封忠义伯，又被鲁监国授兵部右侍郎，封长兴伯。陈子龙在起义失败后也曾参与其中，并帮助吴易与鲁王政权取得联系。吴易等在太湖中登坛誓师的时候陈子龙也在场，誓师的地点其实就是一个小的孤洲。但由于义军人员复杂，说不好听点就是一群乌合之众，所以起义还是难逃失败的厄运，陈子龙后来回忆这次起义时说道：“长兴伯随时一世之豪杰，但是在作战中经常轻视敌人；其幕僚也都是些轻薄之士，部下也没有纪律，这样的部队失败也是难免的。”陈子龙说的不错，这大概也是所有农民起义军共同的命运。
而此时的陈子龙不甘心第一次起义的失败，又开始暗中筹划第二次起义了。
这里有必要先说一下松江的形势。松江府本来只是一个偏僻的地方，但是在弘光政权覆灭以后，这里的重要性一下子就提高了，因为这时鲁监国的部下黄斌卿率部对驻扎在舟山，隆武帝的部下郑成功率部队在福建，两支部队都是水师，想要收复南京，必先经过长江口，而松江则是监视杭州湾和长江口的关键区域。于是清廷在这里也部下了重兵，苏州有江南巡抚土国宝驻兵把守，而松江则是降清的明朝旧臣、清朝的江南提督吴胜兆驻守。陈子龙的第二次起义，想依靠的正是清朝的江南提督吴胜兆。
吴胜兆本来是一个投靠满清的汉奸，他正是靠屠杀自己的同胞而获得了清朝江南提督的位置，并得以率重兵驻守松江，但这一切引起了江南巡抚土国宝的不满。吴易在太湖军起义失败后，其部下有许多都转而投到了吴胜兆的旗下，眼看着吴的兵力一天天壮大，土国宝更是妒火中烧。吴的部队在扩编的过程中，来了一个叫戴之俊的，他之前就是一名抗清义士，在吴德营中他结识了吴胜兆的幕僚吴芸、吴著两兄弟，并对之晓以民族大义，将其说动，准备策动吴胜兆起义。而此时嗅觉灵敏的土国宝立即上奏朝廷说吴胜兆滥收降卒，图谋不轨。这样，朝廷的压力，加上吴氏兄弟的旁敲侧击，吴胜兆终于动摇了。
陈子龙得以参与到这次起义中来，也是戴之俊牵的线。早在吴易太湖起义的时候，两个人就相识了，只是后来，吴易兵败，戴之俊投靠了吴胜兆，所以陈子龙对其很不屑，后来经过戴德一番解释，陈子龙这才参与到这次起义的策划中来，因为他不想放弃任何一次与清军作战的机会。
要想起义，最好能有呼应，而离松江最近的南明部队就是鲁王部下黄斌卿驻扎在舟山的部队，于是戴之俊积极主张联络黄斌卿前来支援，陈子龙知道指望黄的部队是靠不住的，但别无他法，只能先试一试了。
黄斌卿联系时联系上了，也约定在四月十六日夜里由舟山开船直接到松江海港，可是天公不作美，到了十四五日的时候海上突然狂风大作，黄的兵船很可能无法到达。就在这时这里的海防同知杨之易、推官方重朗向总督洪承畴高了密，所幸的是洪承畴将密信交给了吴胜兆，问他是怎么回事。十五日夜里，接到从洪承畴那转来的迷信，吴胜兆当即派人把杨之易、方重朗拿下砍了，并且准备第二天黄的部队一到就立即发动兵变。可是一直等到十六日早上，黄的兵船始终未到，吴胜兆的副将詹天祥、都司高永义等人见舟山水师不能来接应，吴起义的事情很快要败露，于是就先发动兵变，将吴胜兆捆了起来，并以吴胜兆的名义将吴德亲信全部招来一一拿下，全部杀死，戴之俊也在其中。吴胜兆则被押往苏州。
这次陈子龙又是侥幸逃脱，但洪承畴等人是不会放过他的，洪认定江南抗清的主谋就是陈子龙，只要把陈子龙捕获，江南的抗清志士就可以一网打尽。一时间，南京的清军大帅巴山、操江都御史陈锦、江南巡抚土国宝等人都来到松江，目标就是一个，那就是陈子龙。
这时陈子龙和夏允彝的哥哥夏之旭逃到了嘉定侯岐曾家，侯家的仆人刘驯主动提出要帮助他们逃走。于是陈子龙就化名为李大樽在刘驯家暂且住几日，其朋友侯岐曾也在积极奔走，想送其入苏州，再往浙江。不想巴山等人虽没找到陈子龙，却无意中抓到了夏之旭的一个童子，从童子口中他们得知陈子龙和夏之旭的行踪，遂立即派人前往刘驯家中，此时陈子龙端坐在刘驯家中，坦然就捕。
这些人在抓到陈子龙后立即对其展开了审讯。操江都御史陈锦为他什么造反，陈子龙反问：“我一兵一卒没有，怎样造反？”陈锦又诘问道：“你接受鲁王命令，身为七省总督，不是造反又是什么？”子龙仰头大笑，说道：“错了，本朝根本没有什么七省总督，只有七省总漕。而我接受监国的圣旨，也只是总督义师而已，况且因我祖母故去，有三年之丧，根本就没有出兵。”陈锦又问他为什么不剃发，子龙正色道：“保留头发可以见先皇帝于地下。”众人见他坚决抗争，于是停止审讯，将其捆了起来，准备把他押往南京交给洪承畴。
就在被押往南京的水路上，陈子龙趁看守不备，挣脱绳索，毅然跃入水中，最终以自沉的方式殉国。等船上的士兵将其打捞上来的时候，他早已停止了呼吸，完成了殉节。气急败坏的清狗们割下了陈子龙的头颅，并挂在船头炫耀，而此时，陈子龙的大名也注定要载入史册，永远为爱国的民众所怀念。
陈子龙在最后关头投水而亡，并不是穷途末路之举，更不是其懦弱的表现，其实这种以死报国的方式在他心里已经想了很久。唯有投水而死，方能保全其人格的清白，也算是追随其挚友夏允彝而去。也许，他还需要我们的一点理解。