吴三桂和另外两个藩王，虽然由于引清兵入关，对清朝进军北京立下了大功，可是他们却居功自傲，反过来对清朝的统治产生了威胁。于是康熙帝决心改变这种藩王自拥重兵、雄踞一方、尾大不掉的局面。
清初的“三藩”，指的是当时驻守在云南、贵州的平西王吴三桂、驻守在福建的靖南王耿精忠和驻守在广东的平南王尚可喜这三个藩王。他们原先是明朝镇守辽东的边将，后来先后投降了清朝。他们攻打李自成、张献忠农民军，招降汉族地主，一路打到云南、贵州、广东、广西，起着开路先锋的作用。顺治帝封他们为王，给予优厚的待遇。可是后来，这三藩的势力日益膨胀，成为清王朝的心腹大患。
正因为这样，康熙帝（1654—1722）亲政以后，便把处理三藩的问题时刻挂在心上。面对自己写在柱子上的字条，他一次又一次地思考着：“三藩的气焰一天比一天嚣张，要想长治久安，非撤藩不可！”他打定了主意，先从吴三桂下手。
1673年，平南王尚可喜请求回辽东老家养老，让儿子尚之信继承爵位。康熙帝正求之不得，立刻同意他告老，可不准他儿子接替爵位，同时宣布撤藩。吴三桂和耿精忠听到风声，也相继上了奏折，请求撤藩，以试探朝廷意旨。
吴三桂万万没想到康熙帝真会同意他的请求。他好像输了钱的赌徒，又急又恨，决定起兵对抗。他换上了明朝孝服，把军队带到了明永历帝（就是桂王）的墓前，当众跪下，一边拿酒浇地，一边磕头如捣蒜。他号啕大哭，哭得上气不接下气，趴在地上，怎么也不起来。这一哭，把军士们的眼泪也引了出来，都跟着哭了，全军上下，一片哭声。
吴三桂过去亲自率兵绞杀了永历帝父子，现在却又来假惺惺地哭陵，实际是为了试探军心。他见军士们也跟着大哭，觉得人心是向着他的，不由得心中暗暗高兴。就在这一年，吴三桂打出了“复明讨清”的旗号，统率人马向北进军了。福建的耿精忠马上响应，尚可喜的儿子尚之信逼死了父亲，也从广东起兵。驻守在贵州、广西、四川、湖南、湖北的汉族军阀纷纷攻城略地，响应吴三桂。吴三桂起初进军十分顺利，没有经过多少战斗，就到达了湖南。只用了几个月的工夫，他的军队就轻而易举地占据了南方六省。
对于叛乱，康熙帝果断做出了决断：派八旗军全力讨伐吴三桂，坚决镇压！对耿精忠、尚之信，康熙帝则软硬兼施。他一方面派他们住在北京的兄弟前往福建和广东进行劝说，一再保证既往不咎；另一方面，又派八旗军去攻打他们，把他们逼得走投无路。这种各个击破的办法果然奏效，不久，这两路叛军都投降了。
耿精忠与尚之信被降服，好比给了吴三桂当头一棒。这个消息传到他那里的时候，他正在饮酒作乐，听完报告，愣了好一会儿，他才忧心忡忡地对谋士们说：“我如今是骑虎难下啊！这次起兵，原来是为吓唬皇上一下。万没想到……唉！如今轻易出动，后方必定空虚，将来万一失败，就没有了退路，不如划江而守吧！”
云贵地区本来就土地贫瘠，生产落后。吴三桂发兵叛乱以后，粮饷主要靠四川、湖南供应。偏偏这些地方也闹起了饥荒，老百姓连收成都没有，拿什么供养军队呢？他的军队一连七个月发不出军饷，士兵饿得连战马都杀了吃了。吴三桂搞割据，闹分裂，早就被人民痛恨，他的集团内部自然也矛盾重重。这时候，许多下级军官和士兵趁机纷纷逃走。清军乘虚攻打过来，收复了大片土地。
吴三桂还想最后挣扎一下，在1678年3月，他撕掉了“复明”的假面具，自称皇帝，国号叫“大周”。他以衡阳为首都，匆匆忙忙地举行了登基典礼。可是，众叛亲离，大势已去，他怎么也高兴不起来。当了不到五个月的皇帝，吴三桂就连愁带气，得病死了。
吴三桂一死，局势完全被清军掌握。吴三桂的孙子——13岁的吴世继承“皇位”以后，放弃衡阳，逃回了云南。清军势如破竹，紧紧追赶，相继收复了湖南、广西、四川，又在1681年，把昆明团团包围起来。吴世被困在城内，走投无路，服毒自杀，各地吴军全部投降。至此长达八年之久的三藩叛乱被平息了。