班超率吏士36人，沿西域南道西行，首先到达鄯善，受到“礼敬甚备”的接待。随后班超发现北匈奴的使者正在鄯善活动，鄯善王态度改变，狐疑而不知所从。于是，班超召集同行吏士，激励他们击杀匈奴使者及其随从30余人，其余百余人则死于大火。鄯善摆脱了匈奴的控制，与东汉王朝恢复了关系。之后，班超继续西行，到达于阗。当时，于阗正受到匈奴使者的“监护”，班超斩杀反汉的巫师，终于使于阗王归附了东汉。
第二年的春天，班超又西抵疏勒。那时疏勒被匈奴控制，所立疏勒王为龟兹人兜题。班超废掉兜题，立前疏勒王的侄子为王，得到疏勒人的拥护。
班超打通西域南道的联络工作，进展比较顺利，深得南道各族人民的支持。
几个月以后，东汉政府派窦固、耿秉及刘张等人，率军出敦煌昆仑塞，进攻西域北道。窦固攻下车师前后两部，在那里设西域都护及戊、己校尉，但不久即遭北匈奴的袭击。北匈奴发兵攻打车师，又联合焉耆、龟兹攻没都护陈睦，己校尉关宠被围战死，戊校尉耿恭以单兵坚守孤城，最后仅以13人退回玉门。东汉开通西域受挫，汉章帝下令停设都护，召回在疏勒的班超。
班超奉召回内地，疏勒人再三挽留。他途经于阗，于阗王侯以下许多人，紧紧抱住班超的马腿，坚决不予放行。班超只好留下，并再返回疏勒。为了完成开通西域的任务，他上书章帝请求援助，东汉政府先后两次派徐干、和恭共率1000人予以支援。他联络乌孙，派人送乌孙侍子去洛阳，争取乌孙的支持。班超又联合疏勒、于阗，以壮大自己的力量。在这种情况下，班超发动对莎车的战争。章和元年（87年），班超发于阗诸国兵，击败龟兹援助莎车的5万联军，最后征服西部的莎车。
到东汉和帝初年，窦宪击败北匈奴，切断匈奴与西域北道诸国的联系。班超利用这有利的形势，先击败大月氏的入侵，又攻破北道的龟兹、姑墨及温宿等国。于是，东汉政府重置西域都护，以班超为都护，徐干为长史。永元六年（94年），班超最后击败焉耆、危须、尉犁诸国，从此西域50余国，都与东汉恢复了关系。
和帝永元十四年（102年），班超回到了洛阳，时年70岁，不久病死于洛阳。班超为了打通西域南北道，在西域整整奋斗30年，使西域诸国摆脱了匈奴的奴役，加强了西域与中原的经济文化联系。从此，着名的“丝绸之路”再度畅通，对发展中西经济文化交流作出了贡献。
第三，东汉王朝与乌桓、鲜卑关系的变化。
东汉初年，乌桓受到匈奴的控制，常联兵攻略东汉的边郡。匈奴分裂 以后，乌桓乘机击破匈奴，并归附东汉王朝。建武二十五年（49年），乌桓首领郝旦等900余人，到洛阳朝见刘秀，并献奴婢、牛马及皮货等。东汉政府以珍宝回赠，又封其渠帅80余人为侯王、君长，还在上谷宁城（今河北万全）设置乌桓校尉，统领乌桓诸事。此后至和帝末年的60年间，乌桓与东汉王朝一直友好相处。
自安帝初至东汉末，乌桓又经常侵扰北部边郡，或与鲜卑及南匈奴联合骚扰，甚至深入到青、徐、幽、冀诸州掠夺。后来，乌桓又与袁绍通好，并出兵帮助袁绍击败公孙瓒。直到曹操击破乌桓，许多乌桓人被移居中原，其势力才告衰落。
东汉初，鲜卑也受匈奴控制，常与匈奴联合抄掠北边。南匈奴归附东汉后，鲜卑也派人与汉通好。建武三十年（54年），鲜卑大人于仇贲、满头等到洛阳朝贺，表示愿意归附东汉。刘秀封于仇贲为王，又封满头为侯，于是鲜卑大人纷纷归附。在明帝和章帝时期，鲜卑与东汉的关系一直友好。
到和帝初，窦宪最后击败北匈奴，鲜卑乘机转徙漠北，与留下的匈奴余部合并，力量逐渐强大。此后，鲜卑侵边屡屡发生，与南匈奴、乌桓之间，也互相攻击。
东汉后期，檀石槐为鲜卑大人，统一了东西诸部，占领原匈奴故地，并将其地分为东部、中部和西部。这个时期的鲜卑，力量更加强盛，对沿边诸郡的侵扰、杀掠吏人的活动更加频繁。东汉政府企图封檀石槐为王，以和亲的办法制止鲜卑的侵扰，但是檀石槐不肯接受，鲜卑的侵扰变本加厉。灵帝时，幽、并、凉三州缘边诸郡，几乎每年遭到鲜卑掠夺，杀掠不可胜数。檀石槐死后，鲜卑即告分裂。
第四，东汉对羌族的镇压，激起羌人的反抗。
羌族是我国一支古老的民族。他们依随水草，过着游牧的生活。秦汉之际，羌族与内地隔绝，并归附于匈奴。至景帝时，研种羌人开始东迁，分布陇西（今甘肃东南一带）境内。汉武帝开发边疆，“北却匈奴，西逐诸羌”（《后汉书·西羌传》），曾隔绝羌人与匈奴的来往。当时，羌人先零、封养、牢姐种等，便与匈奴合兵进攻令居（今甘肃永登西）、安故（今甘肃临洮南），并包围袍罕（今甘肃临夏东北），但最后为汉将李息、徐自为所击破。从此，羌人离开湟中，西迁至西海（今青海刚察南）、盐池（今青海海晏西）一带。到宣帝时，先零羌再回湟中，骚扰郡县，并与诸羌共盟，准备进攻边塞，先后被义渠安国、赵充国击败。汉朝设金城属国，安置降附的羌人。从元帝至西汉末年，除了冯奉世击破侵扰陇西的羌人外，汉朝与羌人的战争即告平息。
东汉时期，汉王朝与羌人的战争，几乎连续不断。全国统一前夕，刘秀为了安抚羌人，曾再设护羌校尉一职，以牛邯主领此事，但羌人犯塞并未停止。那时候，先零羌豪曾与诸种联合，再度攻略金城、陇西一带，刘秀先后派来歙、马援率兵攻破。归附的羌人，被迁至天水、陇西、扶风三郡。汉明帝即位后，软硬兼施，攻战稍稍缓和。从章帝至和帝时，东汉与羌人的战争愈演愈烈，尤其征讨羌人迷吾及迷唐父子，耗费力量巨大。当时所设护羌校尉，多由郡守代职统兵，以便对付羌人。但是护羌校尉或被杀，或征战无功而频频易人。经过长期的战争，许多羌人因战败而降附，或者自愿率众依附于郡县，但遭到地方官吏的欺压杀戮，或者为地方豪右所奴役，因而积怨为仇。所以，东汉中期以后，羌人更大规模的反抗，便在这种情况下爆发了。
安帝永初元年（107年），东汉王朝派骑都尉王弘发金城、陇西、汉阳三郡的羌人出征西域。羌人唯恐远征不还，行至酒泉即纷纷逃散。东汉政府发郡兵追击，夷毁羌人的居所，引起羌人的反抗。东汉王朝派邓骘、任尚率5万人镇压，却先后被杀近万人。当时，羌人联合西北诸族，一时势力大盛，并进攻今河北、山西、陕西、四川等地。羌人锋芒锐不可当，边地郡县的官吏无守战之意，竟要求汉廷迁徙郡县以避难。
永初五年（111年）秋，又爆发了汉阳人杜琦、杜季贡、王信与羌人的联合起义，进一步壮大羌汉人民反抗斗争的声势。东汉政府不惜用封侯及重金收买刺客杀害杜琦，后来王信兵败被杀，只有杜季贡继续与羌人零昌部坚持斗争。元初四年（117年），当时正与邓遵镇压零昌、狼莫、先零羌人的任尚，先后收买羌人刺杀杜季贡和零昌。第二年，狼莫死于邓遵收买的羌人的刀下。零昌和狼莫死后，羌人力量大为削弱，东汉王朝残酷地镇压了三辅（今陕西）、益州（今四川）一带的羌族的起义。羌族人民坚持10余年的斗争，使东汉王朝损兵折将，军费开支达240亿，沉重地打击了东汉的封建统治。
此后至顺帝、桓帝时期，仍有大规模的羌人起义爆发。灵帝初，虽然将羌人反抗斗争镇压下去，但是到东汉末年，羌人又加入黄巾起义的洪流，继续反抗东汉的统治。
此外，东汉时期的东北地区、西南地区的各少数民族，也都先后归属东汉王朝。这对于发展少数民族的经济文化，密切汉族与各少数民族之间的关系，无疑起到了促进的作用。
名家回眸
今天提起西域，带给人的全是瑰丽美妙的意象：葡萄美酒夜光杯、蓝眼丽人舞诱人，那异域的风光扑面而来，让人目不暇接。但在遥远的汉朝时候，西域却像一个黑洞一样，充满了危险和未知。班超之前的张骞和苏武，哪一个不是在西域历经千辛万苦，几经磨难后才回到汉廷？
在西域为汉朝发展作出贡献的班超展示出他一个优秀使者的素质和能力。不长的时间内，他就平定了各国的叛乱，重新打通了“丝绸之路”，让它发挥长足的作用；还于永元二年（90年）的夏天，击败大月氏的强兵，使对方进退无据，只好向班超请罪，与汉朝和好，表示愿意进贡。班超代表东汉先后结交了西域50多个国家。曾经烽火连天夜不眠的战地，曾经将士不归百战死的边疆，在班超的努力下，终于成为玉帛繁华之地，成为一个昌盛的互市贸易基地，取得功成封侯的成就。
开国功臣：邓禹
邓禹（2~58年），字仲华，汉族，南阳新野（今河南省新野）人，东汉开国名将，“云台二十八将”之首。当年，刘秀在长安求学时，认识了年仅13岁的邓禹，虽然两人年龄相差10多岁，但彼此却很投缘，自此结下了深厚的友谊。游学结束后，邓禹回到了家乡。
后来，刘玄派遣刘秀前往河北安抚时，邓禹不应更始帝所召，赶往邺城（今河北临漳）追上刘秀，要求与他一起去河北。见到邓禹，刘秀也非常高兴，他打趣地问邓禹：“现在我主管河北一带，你小子来找我，是不是想要个一官半职呢？”邓禹笑呵呵地回答说：“我希望你能统一天下，成为一代开国明君，到时候，让我邓禹能够借你的威名，作为开国功臣而名留青史，就可以了。”两人开怀大笑。当晚，刘秀就将邓禹留在自己的帐篷中，秉烛长谈。
针对当时天下一盘散沙的局势，邓禹对刘秀说：“现在，刘玄虽然已经称帝建都，但他手下的将领都是些一时得志的‘常才’、‘庸人’、‘凡夫’，这些人最关心的是如何获取钱财，图一时之享乐，根本没有什么大的志向，而且这些人没有一个是忠良明智、深谋远虑的，没有一个是一心一意想辅佐皇帝安定天下百姓的，因此靠着这样的一群人，只能使本来就不统一的国家继续四分五裂。目前，山东地区尚未安定，赤眉军、青犊军拥有数以万计的部队，在此地活动；三辅地区也常常有一些自立名号的人在此地聚集。这种局面，如果靠更始帝和他手下的那些人，根本不能完成安定天下的重任。您指挥过摧毁王莽政权的昆阳大战，‘为天下所向服’，而且您一向是‘军政齐肃，赏罚明信’。虽然您在社会上赢得了一定的威望和名声，但您现在的力量还不够雄厚，还无法自立。因此，您现在应该广招天下英雄，取得民心，从而担当起恢复汉室、安定天下的重任。”刘秀听后很敬佩邓禹的才能，从此对邓禹更加敬重，每遇大事，一定跟他商量。有一次，刘秀在广阿城楼上连夜查看地图，对身边的邓禹感叹道：“天下郡国这么多，现在我好不容易才得到这么一点地盘，你以前说掌控天下很容易，现在看来真难啊！”邓禹说：“当今天下纷乱，百姓渴望明君就像儿子思慕慈母一样，古来成就大事的人，主要在于对百姓仁德的厚薄，而不在于一时势力的大小。”刘秀听了点头称是。
邓禹不但是一个政治理论家——对当时的形势有清醒的认识，而且还是一个能上马带兵打仗的勇将。在清阳阻击铜马义军时，刘秀派邓禹带兵和大将盖延一起去阻截铜马军，盖延先到，但是被铜马军打败，被围困在清阳城。邓禹赶到后，将铜马军击破，并生擒了对方的将领，这是邓禹第一次离开刘秀单独出战，而且旗开得胜。这就更令刘秀对他刮目相看了。
继而，他又随刘秀连克邯郸及诸州郡，河北从此平定。
25年正月，邓禹率军从箕关（今河南境内）进入河东（今山西境内），河东都尉拼死反击。邓禹攻打箕关长达10天才攻破，之后缴获了1000余辆装载军用物资的车辆。紧接着，邓禹率军围困安邑（今山西夏县西北），长达数月，未能攻下安邑城。刘玄派大将军樊参率领数万人支援安邑。樊参这批人越过大阳县（治今山西平陆西南）境后，就展开了对邓禹的进攻。邓禹派遣将领们迎战，最后大败樊军，斩了大将军樊参。
随后，刘玄命王匡、成丹、刘均等人会合10余万人，攻打邓禹。战况对邓禹军十分不利，军师韩歆和诸将领见邓禹军不是对方的对手，都力劝邓禹乘夜色赶快撤退，邓禹却不同意。第二天，王匡未率兵攻打，邓禹趁此机会重整队伍，并下令说：“如果有敌军前来挑战，绝不能轻易出去迎敌。”当王匡再次出兵攻打邓禹军时，邓禹军不出来应战，见此情景，王匡就轻率地闯进了邓禹的营帐前。这时，邓军从四处杀来，大败敌军，并俘获了刘均。王匡等人只得弃军而逃，邓禹率兵追击，不但将河东太守杨宝生擒，还杀死了持节中郎将弭强，缴获6支节杖，500印绶，兵器更是数不胜数。自此，河东得以平定。
刘秀即位称帝后，任命邓禹为大司徒，封万户侯，并下诏表扬他极有忠孝之心，运筹帷幄，决胜千里，斩将破军，平定山西，功勋显着。
随后，邓禹就率兵渡过黄河，到了夏阳，击败刘玄10万兵将，为刘秀进军关中铺平了道路。邓禹军纪严明，所到之处都会受到当地百姓的欢迎，归服他的人也越来越多，邓禹的大军也越来越壮大。之后，他又北击枸邑，郡邑皆开城门归顺。
26年春，邓禹被更封为梁侯。这时赤眉军西征不利，退回长安，在途中盗了西汉的陵墓，劫取了陵墓内的陪葬品，还污辱了吕后和后妃们的尸骨。邓禹率军抵达长安后，犒劳三军，率众将士斋戒后，选一个良辰吉 日，备厚礼到高庙拜祭，并把西汉11个帝王的牌位收集起来，派使者敬奉到洛阳；然后又设官吏守护帝王陵墓。
随后，邓禹率兵在蓝田与延岑交战。延岑在关中这个地方势力很强，他既不服赤眉，也不服汉军。邓禹与他交战，两军打得难解难分。邓禹军一时难以取胜，只好撤回到了粮食屯积之地云阳（今陕西淳化西北）。正在邓禹集中力量对付延岑时，又遭到赤眉军的攻击，邓禹战败，逃至高陵。当时，军中粮草极为短缺，饥饿的士兵只能靠野菜为食。在这种艰难的形势下，邓禹又重整军队，多次向赤眉发起反攻，但每次交战都对邓禹军非常不利。光武帝派大将邓弘、冯异来支援邓禹。冯异认为，东西夹击赤眉军方能获胜，但邓禹与邓弘都不同意他的看法。27年春天，汉军再次攻打赤眉军，结果邓禹军又被赤眉军打得大败，士卒或死或逃。邓禹不甘心失败，执意与赤眉军作战，冯异多次劝阻无效，结果邓禹军再次被赤眉军打得大败，邓禹只带24人逃回了宜阳。
对于自己西征赤眉的失利，邓禹感到非常痛苦，他坚决向刘秀辞去大司徒之职和梁侯的封号，上交了刘秀赏赐的印绶，降封为右将军。28年春，邓禹与复汉将军邓晔、辅汉将军于匡在邓县击败延岑。延岑率残部逃跑，邓禹乘胜追击，在武当打败延岑军。最后，延岑狼狈逃往汉中，他的部下全部投降。37年，天下平定，光武帝决定加封功臣，邓禹被改封为高密侯，食邑高密、昌安、夷安、淳于四县。56年，邓禹再次出任大司徒之职。到了汉明帝刘庄即位，将邓禹作为先帝时期的第一功臣封为太常。58年，邓禹病逝，终年57岁，谥元侯。汉明帝追念邓禹开国功勋，诏画师绘其像于南宫云台，为“云台二十八将”之首。