当时，朝中大臣都不赞成兴师远征，诸葛恪不接受劝阻，还专门写了一篇文章申述北伐的理由。别人不敢面争，唯有卫将军滕胤争谏说：“如今正当劳役之后，兴师出征，民疲力屈，敌人又有准备，如果攻城不克，野略无获，不仅丧前劳，而且要招后责。不如按甲息兵，待机而动。何况出兵是个大事，应该大家齐心才好。现在大臣们都不高兴，你就安于这样！”诸葛恪听后，不但无动于衷，还斥责那些不同意北伐的人是“不见计算，怀居苟安”。
结果不出一些大臣之所料，诸葛恪这次出征损失惨重。由于发生疾疫，吴军被敌人打败，士卒死伤过半，激起了军民的怨恨。
此后，东吴最高统治集团内部矛盾更加尖锐，互相攻杀事件经常发生，政治越来越腐败，孙氏的统治江河日下。
258年，孙亮亲政。这个年轻皇帝不满孙綝的专横跋扈，暗中与将军刘丞、全尚等谋杀孙綝。由于计谋泄露，刘丞、全尚等被杀，孙亮也被废掉。
孙綝废掉孙亮后，立孙权的另一个儿子孙休做皇帝，自己任丞相，继续独揽大权。不久，不愿受摆布的孙休与将军张布、丁奉等设计将孙綝杀掉。孙休做了六年皇帝，到264年病死。张布、濮阳兴等迎立孙权的孙子乌程侯孙皓为帝。
孙皓是三国时期有名的暴君。他即位后，“法禁转苛，赋调益烦”，政治更加腐败不堪。他粗暴骄盈，多忌讳，好酒色，使大臣们很失望。丞相濮阳兴和左将军张布后悔立他为帝，孙皓就把他俩处死。侍中韦昭，着有《国语注》等书，是东吴着名的学者，参加国史的编写工作，孙皓要为父亲孙和作本纪，韦昭认为孙和未当皇帝，应放在列传里。孙皓大怒。孙皓同群臣宴饮时，不管酒量大小，都要以七升为限，喝不下去就硬灌。韦昭的酒量不过二升，暗中以茶当酒。孙皓嫌他不多饮酒，“积前后嫌忿”，把他下狱，最后杀掉。常侍王蕃平时不“承颜顺指”，在一次酒会中，“沉醉顿伏”，孙皓说他是假醉，便在殿中把他杀死。
孙皓对于他不满意的人，还用剥面皮、凿眼睛等残酷手段加以杀害，弄得上下离心，人人自危。
孙皓的残暴统治，造成“国无一年之储，家无经月之蓄”。广大人民群众不堪奴役和搜刮，纷纷起来反抗。其中声势较大的是山民施但领导的起义。266年，施但“因民劳怨”，在吴兴郡永安县（太湖南），聚众数千人暴动。他们北上进攻建业，发展到一万多人，后来失败了。279年，孙皓下令核实广州户口，以加强统治和剥削，引起群众的不满，士兵头目郭马等“因民心不安”，发动兵民暴动，杀死广州督虞授和南海太守刘略，后来也失败了。
孙皓时期统治阶级内部矛盾和阶级矛盾的发展使东吴的统治动摇，为西晋统一南方准备了条件。
265年司马炎称帝后，经过一番整顿，内部逐渐安定下来，便准备南伐东吴。
269年，司马炎选派“经纬文武”的羊祜都督荆州诸军事，镇守南方重镇襄阳。羊祜出身于官僚地主家庭，是蔡邕的外孙。曹爽掌权时征辟他当官，他推辞不就。司马昭控制曹魏政权时，他被拜为相国从事中郎，掌机要，不久迁为中领军，统领宿卫兵。晋武帝即位后，以羊祜为尚书右仆射、卫将军，掌握“枢机”，成为西晋统治集团中的重要人物。为了灭吴，晋武帝把羊祜从中央调到荆州前线。
为了建立强大的水军，渡过长江，在羊祜的建议下，司马炎命益州刺史王溶在蜀中修造战船，训练水军。
陆抗字幼节，是陆逊的儿子，孙策的外孙。陆逊死时，他才二十岁，被拜为建武校尉，后迁为立节中郎将，同威北将军诸葛恪换防。陆抗临走时，将屯防处的城围、房屋都加以修缮，居庐附近的桑果，也都保持完好。诸葛恪一入屯防，“俨然若新”，而他原来屯防处一些毁坏的地方却没加修缮，于是感到很惭愧。
这件小事表明了一个年轻将领的与众不同。孙亮即位后，拜陆抗为奋威将军，后又迁为征北将军。孙休时陆抗为镇军将军，都督西陵。孙皓即位后，加封陆抗为镇军大将军，都督信陵、西陵、夷道、乐乡、公安诸军事，镇守乐乡（今湖北松兹东），和羊祜对峙。
在军事上，陆抗注意加强荆州的防务。他能够从实际出发，比较灵活地采取应敌对策，最明显的事例就是平定步阐反叛。
272年，东吴的西陵督步阐叛吴降晋。当陆抗督军征讨步阐时，司马炎派荆州刺史杨肇去西陵接应步阐，并派羊祜领步兵进击江陵，徐胤（时为巴东监军）督水军进击建平，东西线配合行动。
根据这一形势，陆抗没有马上夺取西陵，他命令军队先抢修一道坚固的围城，内以包围步阐，外以抵御晋兵。士兵们昼夜拼命赶筑，很苦累。诸将有些不解，说：“现在应该乘三军锐气正盛，急速攻打西陵，等晋兵到时，城一定可以攻下。何必筑围城，使士民疲弊呢？”陆抗解释说：“西陵城很坚固，粮谷又充足，且多防御工具。攻打它不能马上拿下来，晋兵一到，我们势必内外受敌，怎能抵御得了呢？”诸将还想攻打，陆抗为了“服众心”，就让他们去试攻，果然失利。等到筑围完成，羊祜的军队已逼近江陵，杨肇的军队也快到西陵了。
原来陆抗在江陵北部一带筑有大堰拦水，以防敌人进攻。羊祜想利用大堰以船运粮，怕吴军掘堤放水，因此扬言要破坏大堰以通步兵。陆抗听说之后，明白了羊祜的用意，忙命部下破堰放水。羊祜无奈，只好以车运粮，大费功力。
陆抗命公安督孙遵在东部防止羊祜过江，派水军督留虑在西部阻挡徐胤顺流东下，自己督大军在西陵依靠所筑长围抵御杨肇。这时陆抗部下有一个叫俞赞的投降晋军。陆抗因为俞赞了解吴军虚实，知道一支“夷兵”（少数民族部队）把守的地段是个薄弱环节，估计晋军会根据他提供的情况，集中向这里进攻，便连夜用最精锐的部队将那支“夷兵”换下来。杨肇果然进攻该处，被吴兵打败，遭受重大伤亡。当杨肇无计可施，准备逃跑时，陆抗想去追击，但考虑到如果分派大量军队，步阐就会乘机出城夹击，于是命令全军击鼓，做出全线追击的样子，杨肇部众恐惧，解甲奔逃，丧失了作战能力。陆抗便派一支军队跟踪追击，获得大胜。不久羊祜等见无隙可乘，只好退兵。陆抗得以集中兵力，将西陵攻下，把步阐及其同谋处死，并请求将胁从的数万人全部赦免。当陆抗凯旋东还乐乡时，“貌无矜色，谦冲如常”，并不居功自傲。
羊祜从江陵退兵之后，觉得要战胜东吴，单从军事上考虑问题是不够的，还要争取人心。因此，他在荆州“务修德信，以怀吴人”。他宣布投降过来的吴人，如果愿意回去，不加限制。有一次，他领兵行军到东吴边境，粮食缺乏，便收了东吴的庄稼。回来之后，按照粮食所值，送绢作为抵偿。他领兵在边境打猎，如果猎物先为吴人所伤，而被晋兵获得，要送还给吴人。羊祜这些做法，使东吴边境军民“悦服”。
羊祜对陆抗也抱着友好的态度。陆抗对羊祜也很敬重，二人经常有往来，彼此都很了解和信赖。陆抗给羊祜送酒，羊祜饮之不疑；陆抗有病，羊祜送来药品，陆抗也毫无顾虑地服用。陆抗对部下说：“彼（指晋）专为德，我（指吴）专为暴，这是不战而自服。我们要维持和好，各保分界。”孙皓听说双方很友好，责问陆抗。陆抗解释说：“一邑一乡都不可以无信义，何况一个大国呢？我不这样做，就是显露对方之德，对羊祜毫无伤害。”
273年，陆抗任大司马、荆州牧，次年病重。临死前，陆抗又上书孙皓，劝他加强西陵、建平地区的防务，防止敌人“泛舟顺流”而下。不久，陆抗抱着不能挽救孙吴的遗憾心情与世长辞了。
276年，晋武帝司马炎以羊祜为征南大将军。羊祜认为时机已成熟，上书请求伐吴。他提出理由说：
“凡是靠险阻得以保全的，是由于双方势力差不多。如果强弱悬殊，虽有险阻，也是保不住的。蜀汉地势不是不险要，我军一进攻，藩篱并没起多大作用，很快拿下成都，这是因为他们没有足以相抗的力量。现在，东吴江淮险阻不如剑阁，孙皓残暴过于刘禅，吴人困苦甚于巴蜀。我们晋军的力量则盛过往时，应该趁这个时候平定东吴，统一海内。如果我们各路大军齐下，东吴防不胜防，突破一处，上下就要震动，即使有智能之士，也很难找出对付我们的办法。孙皓任情多忌，将领疑惧于朝廷，士兵困苦于原野，平时都想离去，大兵一到，必然有响应我们的。他们不能齐心合力，拼死抵挡我们，这是可想而知的。不用多久，我们就能取得胜利。”
羊祜的分析是有道理的，司马炎很赞同。但由于朝臣意见不一致，杜预、张华等赞成羊祜意见，贾充、荀勖等以为伐吴不可。另外，鲜卑树机能又在凉州反晋，而且声势较大，司马炎暂时没有发兵攻吴。羊祜叹息说：“天下不如人意的事，十件之中，常有七八。上天赏赐的东西，拒不接受，岂不为后世之人留下遗恨！”
278年，羊祜病重，还念念不忘平吴之事，要求朝见司马炎。司马炎派中书令张华到羊祜家探望请教。羊祜说：“孙皓的暴虐已到极点，如在今天进击，可不战而克。如果孙皓死去，吴国出现英明的君主，我们虽有百万之众，想窥探长江都不可能，那可是后患啊！”张华完全赞同。羊祜说：“能完成我志愿的，就是你！”
不久，羊祜也离开人世，终年五十八岁。司马炎以杜预为镇南大将军都督荆州诸军事。
279年，益州刺史王溶又上书说：“孙皓荒淫凶逆，应该早日征伐东吴。如果孙皓身死，更立贤主，东吴就将成为强敌了。我造船七年，有的船已经逐渐腐朽败坏；同时，我年已七十，死亡日期已经临近。这三者有一样不顺，东吴就很难图取。诚愿陛下不要失掉良机。”这时虽然晋朝内部仍有不主张伐吴的，但司马炎还是决定大举南征。
十一月间，司马炎发兵二十多万，分为六路，在东西千里的边境线上同时出击。镇东大将军司马仙进兵涂中（指涂水流域，今安徽、江苏交界处），安东将军王浑进兵牛渚（今安徽当涂西北），建威将军王戎进兵武昌，平南将军胡奋进兵夏口，镇南大将军杜预进兵江陵，龙骧将军王溶、广武将军唐彬率领巴蜀军沿江东下。太尉贾充为大都督，节制诸军。
战争正像羊祜所估计的那样，东吴的军队没有多大抵抗能力，晋军所向披靡。杜预、王浑的军队一路大捷。王溶军顺流而下，在江中要害处，用炬火烧断吴军设置的铁锁链，斩军杀将，屡获胜利。夏口以西的吴军很快瓦解。王溶又同胡奋、王戎一道，攻下夏口、武昌。吴军将士望风而降，晋军直逼建业。
这时，东吴坚决抗击晋军的，只有新任丞相的张悌和少数将领。张悌是有政治军事才能、忠于东吴政权的人。他自知东吴必败，只是为了尽“臣节”，而去战死沙场。他督率丹阳太守沈莹、护军孙震，领兵三万，渡江迎击王浑军。到牛渚时，沈莹劝张悌先不要渡江北上与晋军决战，要积蓄力量，等待东下的晋军水军到来时再战。张悌不同意，说：“吴之将亡，贤愚所知，不是今天才清楚的。
我怕晋水军到来时，众心骇惧，不可复整。现在渡江，还可以同敌军决战一番。
若像你所说的那样，恐怕士众就要散尽了。坐等敌人到来，没有一个人死难，这岂不是个耻辱！”于是，引兵渡江，同晋军交锋。经过激烈战斗，吴军失败，张悌及部将孙震、沈莹等战死。孙皓急忙派陶溶领兵迎敌，做垂死挣扎，但当天晚上拼凑起来的两万多士兵，都逃跑了。
这时东路司马仙的军队也逼近建业。孙皓见山穷水尽，无力抵抗，只得分派使者到王浑、王溶、司马仙等处请求投降。他还致书臣下，说“张良、陈平去楚，人为汉臣，舍乱就理，非不忠也”，要他们归附晋朝，还说“大晋平治四海，正是英俊展节之秋”，要他们在归晋后作出一番事业来。不久，王溶的军队先开进石头城，孙皓向王溶投降。正像唐朝诗人刘禹锡在《西塞山怀古》一诗中所写的那样：
王溶楼船下益州，金陵王气黯然收。
千寻铁锁沉江底，一片降幡出石头。
孙皓降晋是280年的事，至此，九十多年的分裂局面结束了，三国归于统一。
孙皓投降后，被迁往洛阳，司马炎封他为归命侯。孙皓登殿稽首，拜见晋武帝。司马炎赐坐说：“朕设此座以待卿久矣。”孙皓回答说：“臣于南方，亦设此座以待陛下。”看来，他并未甘心屈服，不像刘禅那样“乐不思蜀”。
后来，晋武帝问东吴旧臣薛莹：“孙皓灭亡的原因在哪里？”薛莹回答说：
“孙皓君临东吴，亲近小人，刑罚妄加。大臣大将，无所亲信，人人忧恐，各不自保，所以危亡。”薛莹的话是符合实际的。
东吴后期的统治是很残暴的，在三国中，它的内部最不稳定，但它立国的时间反而最长。从客观上来讲，这是因为：
一、227年以后，曹魏的主要兵力布置在西部关中一带对付诸葛亮的进攻，无力集中南下；二、247年以后，曹魏内部司马氏集团和曹氏集团的矛盾斗争加剧，无暇南顾；三、261年以后，司马氏集中力量灭蜀，不能同时攻吴；四、265年以后，刚称帝的司马炎要用一段时间安定内部，统一认识，创造灭吴的条件。
名家回眸
柏杨曰：三国的统一，是人民的热切要求，因为只有统一，人民才能免遭战乱之苦，才能为经济的进一步发展创造更为有利的条件。
司马氏灭掉蜀、吴，完成统一的积极作用，是应该肯定的。