朱元璋听到后十分高兴，正打算亲自去赴宴的时候，有人告诉他，说李扒头想在商谈时杀掉朱元璋吞并他的部众。朱元璋得到这个消息后装病不去，反邀请李扒头来赴宴，李扒头来后被朱元璋溺死。双刀赵闻讯逃奔徐寿辉那里去了，巢湖水军也就归顺了朱元璋。朱元璋势力大增，率军攻下了采石、太平，把进军的矛头指向集庆。
这时，元朝军队分两路包围太平：一路用大船封锁长江江面，截断朱元璋军队的退路；一路由地主武装陈茔先攻打太平。朱元璋奖励有功的将士，以鼓舞士气，又派徐达率领一支兵马绕到陈茔先的背后发动袭击。陈茔先腹背受敌，被俘投降。
从公元1355年7月开始，朱元璋向集庆发动了3次进攻，前两次因为军中大将陈璧先暗地里和元朝守军勾结，攻城失败。红巾军损失了不少将士，其中，都元帅郭天叙和右副元帅张天祐也都被杀害了。之后，朱元璋成了宋军的统帅，全部占有了郭子兴的部队。
1356年朱元璋第三次攻打集庆，由朱元璋亲自指挥攻城。起义军水陆大军几十万人云集集庆，浩浩荡荡，旌旗招展，气势非常壮观。叛将陈璧先的儿子陈兆先被打个落花流水，元朝守将福寿紧闭城门，不敢出战。朱元璋率军加紧攻城，集庆城最终被攻破，福寿死于乱军之中。
占领集庆以后，朱元璋贴出安民告示，安抚城内百姓：“元朝政治腐败，让大家吃够了苦头。我攻下集庆，是为大家除奸平乱，以使大家安居乐业。愿意与我建功立业的贤人君子，我会以礼任用。从今以后，官吏不许欺压百姓，一经发现，决不宽容！”百姓们很高兴，很快就恢复了安宁。宋政权在应天设立行中书省，任命朱元璋为平章，作为它的地方政权。
朱元璋是个很有谋略的政治家，善于利用别人来保护和发展自己。当时，北方刘福通力量强大，他接受了韩林儿的任命，承认宋政权的龙凤年号，打着宋政权的旗号办事，因此，受到刘福通红巾军的保护。与此同时，借刘福通大举北伐时，趁机攻占了集庆，以这里为中心建立自己的根据地，保持了自己的队伍的独立性。
在以后的3年里，他又逐步占领了常州、宁国（今宣城）、扬州、处州（今丽水）等地方，势力遍及江淮，后来，退守安丰的刘福通和韩林儿也不得不向朱元璋求助了。
鄱阳湖大捷
朱元璋虽然在应天站住了脚，可还有西面的陈友谅和东面的张士诚，威胁着朱元璋的发展，而且他们正商量着联合起来东西夹击，攻打应天。应天城里人心惶惶，文武官员有的主张逃跑，有的主张开门投降，也有的主张分兵抗敌。
朱元璋手下谋臣刘基，分析了当时的形势：张士诚是个贪图享受的人，没什么可怕的；而陈友谅原是徐寿辉起义军的部将，后来他杀了徐寿辉，自立为王，国号汉，占据江西、湖南和湖北一带，地广兵多，建立了一个强大的割据政权，是个野心不小，很危险的人，应该先把他消灭掉，然后再征服张士诚。朱元璋听从了刘基的意见，决定先对付陈友谅。
1360年，陈友谅率军沿江东下，进攻应天府，一心想吞并朱元璋占领的地盘。结果被朱元璋打得大败，两万多士兵被俘，陈友谅在部将保护下，抢了一条小船，总算逃了命。这一仗打得陈友谅大伤元气，而朱元璋的声势越来越大。
陈友谅不甘心失败，决心要报仇。利用三年时间，他造了大批战船。1363年春天，陈友谅率军60万，进攻洪都（今江西南昌）。洪都守卫朱文正，按照朱元璋的嘱咐，坚守不出，一直坚守了85天。7月，朱元璋亲自带领20万水军到达湖口（现在的江西省湖口县），陈友谅把围攻洪都的军队撤下来，准备在鄱阳湖消灭朱元璋的主力，打掉朱元璋的威风。
陈友谅的水军人多势众，战舰如云。朱元璋的水军却尽是一些小船，论实力比陈友谅差得多。陈友谅军巨舰相连，楼船高十余丈，舰队成阵，展开达数十里，气势逼人。结果，朱元璋的军队伤亡众多，纷纷败退下来。朱元璋又急又气，这时，将军郭子兴向朱元璋建议说：“不是我们的士兵胆小怕死，实在双方的兵力相差太远，靠打硬仗不行，看来非得火攻不可！”
当天傍晚，正好刮起了东北风，朱元璋派了一支敢死队驾驶7条小船，乘风点火，直冲陈友谅大船。这些喷着火的小船，顺风冲向陈友谅的大战船，大战船因为有铁链连着，动弹不了，眼看着这儿也起火，那儿也起火，一时间浓烟滚滚，烈火冲天。
陈友谅的士兵不是被烧死，就是跳湖淹死，陈友谅的弟弟陈友仁、陈友贵和许多大臣、将领也都被烧死了。陈友谅损兵折将，不得不向湖口突围，但左冲右突，均被朱军击退。朱军又用火舟火筏攻击，血战十余小时，陈军仍无法逃脱。最后，陈友谅被朱军一阵乱箭射死，庞大的舰队随之覆没，朱元璋取得了彻底的胜利。
鄱阳湖一战，陈友谅的60万水军全军覆没，一批大臣、将领投降了朱元璋，陈友谅的儿子善儿也成了俘虏。他手下的一个叫陈定边的勇将死里逃生，用小船载着陈友谅的尸体和他的儿子陈理逃回武昌。第二年，朱元璋率军攻打武昌，陈理投降，陈友谅势力被彻底消灭了。朱元璋消灭了南方最大的割据势力，从而奠定了他统一中国的基础。
元朝灭亡
朱元璋听从谋臣刘基的意见，先击败了陈友谅，然后把大军集中起来，向东面进攻，又消灭了张士诚。这时，朱元璋已经拥有一支很强大的军队，占据了长江中下游的富饶地区，具备了推翻元朝、统一全国的实力。
而这时候，元朝的统治者元顺帝昏庸无能，他的军队和红巾军在外面杀得不可开交，他却在皇宫里寻欢作乐。皇太子爱猷识理达腊看不惯父亲的这种做法，于是，就联合皇后和左丞相哈麻，想废掉元顺帝，自己当皇帝。元顺帝听说哈麻想背叛自己，下令把哈麻充军到广东，在路上把哈麻活活打死了。
皇太子和皇后没有成功，很不甘心，就想再寻找机会准备下手，这样，宫里乱作一团。而且在这个时候，镇压红巾军的过程中，元朝内部形成了一批新的军事头目，他们握有重兵，各霸一方，为了争夺地盘，扩大自己的势力，经常互相攻打，根本不把皇帝放在眼里。
而这时候的朱元璋，一面作北伐的准备，一面注意着北方的动静。他看出元朝内部矛盾重重，消灭元朝的机会到了。
公元1367年10月，朱元璋发布檄文，提出“驱逐胡虏，恢复中华，立纲陈纪，救济斯民”的民族斗争口号，保证大军所过之处秋毫无犯，以争取北方人民的支持。然后，任徐达为征虏大将军，常遇春为副将军，率主力部队开始北伐中原。
朱元璋是个很有才能的军事家，他了解元朝的形势，然后制订了正确的战略计划，“左攻取山东，再占据河南，然后夺占潼关，控制这个门槛。最后进攻大都，扫荡山西和陕西”。朱元璋制定了严格的军纪：不能随便屠杀人民，不能抢夺老百姓的财产。所以，他的军队很受老百姓欢迎，自然赢得了民心。
徐达按照朱元璋的计划，很快攻下了山东、河南，元朝的军队不是投降就是逃跑，根本就挡不住北伐军的进攻。
徐达接着会合各地军队，率几十万大军以马、步、舟三路齐发，沿运河北上。大军抵达德州，与常遇春、张兴祖等会合。接着，徐达军攻破长芦、青州，到达直沽。常遇春、张兴祖各率水军，在河东西两路齐进，步兵和骑兵在陆上行军。然后徐达一路进兵直达通州，驻扎在通惠河东岸，常遇春驻扎在西岸。
通州是元大都的东部门户，也是其重要的交通要道，想要攻克大都，就必须首先攻下通州。明军智胜元军，通州大捷，徐达消灭了元大都的主力部队，占据了通州这个战略要地。元顺帝听说通州陷落，十分震惊和恐惧，意识到大都也不能保全了，召集后妃太子商议避兵北逃。
太监伯颜不花说：“大都是世祖忽必烈定下的京城，陛下应当死守，怎么能丢弃它呢！我们愿意率领护卫军到城外抵抗明军，请求陛下固守大都！”元顺帝觉得有些道理，可是，大都城里的守军少得可怜，外面的将领们又不来救驾，看来都城是守不住了。于是，元顺帝叹了口气说：“今日岂可复作徽、钦！”当夜，率领后妃、太子和文武大臣100多人，从建德门逃出了大都，北逃上都。
1368年，大都城陷落，宣告了元朝统治的结束。同年，朱元璋在应天府称帝，国号明，年号洪武。公元1370年，元顺帝于应昌（今内蒙古克什克腾旗西达来诺尔附近）患病去世。元朝自成吉思汗至此共15帝，163年。自世祖忽必烈定国号起，共11帝，历98年。