在50年代初期，马克思着重探讨的是货币理论和地租理论。他再次仔细阅读李嘉图的主要著作《政治经济学和赋税原理》，并作了许多概括性的批注。
在50年代中期一段时间，马克思由于忙于为报刊撰稿，没有能够集中精力研究政治经济学。1857年经济危机的爆发，推动他加紧经济学的研究工作。他期望这次经济危机会引起新的革命。他想尽快从理论上进行总结，用社会发展的经济知识来武装工人阶级，提高他们的觉悟，使他们认清自己的革命任务。他夜以继日地进行紧张的工作。“我现在发狂似地通宵总结我的经济学研究，为的是在洪水之前至少把一些基本问题搞清楚”。
从1857年7月至1858年5月短短10个月时间内，马克思写成了50个印张篇幅巨大的手稿，这就是《资本论》的最初稿本。这部手稿在马克思经济学说的形成中占有非常重要的地位。正是在这部手稿里，马克思第一次制定了剩余价值理论，揭露了资本家剥削工人的秘密，为此继他们的第一个发现——唯物史观之后，完成了第二个伟大发现。
马克思为这部手稿写的《导言》具有非常重要的科学价值。他详细叙述了政治经济学的对象和方法，精辟地分析了生产、分配、交换、消费的辩证关系，强调指出了生产的决定性作用及其历史阶段性。他详细地阐述了他的从抽象到具体的科学方法，并说明了这一逻辑方法同现实即同历史过程的一致性。
这部手稿，马克思不是为了发表而写的，“是为了自己弄清问题”而整理的。从1858年初开始，他在这一手稿基础上开始写《政治经济批判》一书，并打算分册出版。他本想尽快完成第一分册，由于长期通宵达旦的工作，他劳累过度，不断患病。1858年4月29日他在给恩格斯的信中说：“我长久没有写信，可以用一句话向你解释，就是不能执笔。这不仅是就写作而言，而且是就这句话的本来意义而言的……给《论坛报》一定要写的少数几篇文章，我是向妻子口授的，但就是这一点，也只是在服用烈性兴奋剂之后才做到的。我的肝病还从来没有这样厉害地发作过，一度曾担心肝硬化。医生要我旅行，但是，第一，经济情况不许可，第二，天天希望能够再坐下来工作。总是渴望着手工作而不能做到，结果倒使得情况恶化了。不过一星期来已有好转，但还不能工作，要是坐上几个钟头，写写东西，过后就得躺好几天不能动。我焦急地盼望这种状况到下星期能够结束。这事来得太不是时候了。虽然是我在冬季夜里工作过度所致。”
但写作拖延的更重要原因是马克思对自己著作的严格要求。1858年11月12日他给拉萨尔写信说：“至于手稿推迟一事，起初是病耽搁了，后来我为了稿酬必须赶写其他著作。但是主要的原因是：材料我已经搞好了；所差的只是给它一个形式。然而，在我所写的一切东西中，我从文体上感觉出了肝病的影响。而我有双重理由不允许这部著作由于医疗上的原因而受到损害：1.它是15年的，即我一生的黄金时代的研究成果。2.这部著作第一次科学地表达了对社会关系具有重大意义的观点。因此，我必须对党负责，不让这东西受肝病期间出现的那种低沉的呆板的笔调所损害。”
1858年5月，他从《经济学家》杂志了解到资产阶级经济学家詹·麦克拉伦发表了《通货简史》一书。“我的理论良心不允许我不读这本书就写下去。”可是在英国博物馆图书馆里，新书要几个月后才能见到。而马克思又买不起这本书。于是工作就停下来了。他不得不向亲密朋友恩格斯求援，直到恩格斯寄来钱为止。
1858年8月马克思开始写《政治经济学批判》第一分册的初稿，用了5个多月的时间手稿写成了，但他无法把稿子寄走，因为他身边一分钱也没有，付不起邮资和保险金，而保险又是必要的，因为他没有手稿的副本。他在给恩格斯的信中开玩笑地说：“未必有人会在这样缺货币的情况下来写关于货币的文章！”只是在1859年1月收到恩格斯两英镑的汇款以后，他才把手稿寄给出版社。
马克思在《政治经济学批判》第一分册中运用唯物辩证法，深刻地揭示了商品的二重性、商品的使用价值和价值之间的矛盾。他发展了商品所凝结的劳动的二重性。这一发现非常重要，是“理解政治经济学的枢纽”。正是从分析商品这一资产阶级社会的细胞开始，马克思制定了他的完整的经济理论。
第一分册在柏林出版后，马克思本想继续出版其余各分册。但他仍然不时患病，经济状况没有好转，为了取得一点报酬，他还是不得不花许多精力去干他不愿意干的事情。1862年4月他在给拉萨尔的信中谈到：“为了不致饿死，最近一年来我不得不从事最乏味的机械呆板的工作，而且往往整月整月不能为我的这部著作写一行字”。
大量的实际活动也拖延了其他分册的写作。50年代末和60年代正是民主运动复兴的时期。1864年伦敦成立了第一国际，即国际工人协会。作为这个协会的灵魂，马克思亲自起草协会的第一个“公告”以及许多其他决议、声明和宣言。
从1861年8月到1863年7月，马克思又写了23个笔记本，共约200印张。这是继1857—1858年手稿之后的整个《资本论》的第二个稿本。
在写作过程中，马克思于1862年改变了原来分册出版的想法，决定用《资本论》作为标题，《政治经济学批判》作为副标题来发表他的著作。从1863年初起，他对手稿各部分开始进行详细加工，用大量的新材料和新的结论加以充实。他白天在英国博物馆图书馆阅读各种书籍，夜间写作。
从1863年8月起，马克思把精力集中于研究在第二个稿本中没有得到充分发挥的那些篇章，首先是资本的流通和剩余价值的转化形式问题。同年12月底，他已完成了整个《资本论》的新稿本。他当时已经确定把这一巨著写成四册，第一册是资本的生产过程，第二册是资本的流通过程，第三册是总过程的各种形式，第四册是理论史。马克思想将整个手稿进行整理，然后恩格斯建议先把第一卷整理出来，马克思同意这样做，并从第二年开始对涉及第一册内容部分进行誊写和润色。经过一年多的时间，《资本论》第一卷终于大功告成。1867年4月10日，他亲自带着稿子，离开伦敦乘船去德国海港城市汉堡，把稿子交给出版商奥托·迈斯纳，然后到汉诺威去，住在他的朋友库格曼医生的家里。在那里他校订了《资本论》的头几个印张。5月19日返回伦敦。大约经过3个月的时间，他看完了全部校样。同年8月15日夜里，他刚看完校样，就怀着十分兴奋的心情告诉恩格斯：“这本书的最后一个印张……刚刚校完……这样，第一卷就完成了。其所以能够如此，我只有感谢你！没有你为我作的牺牲，我是决不可能完成这三卷书的巨大工作的。我满怀感激的心情拥抱你！”
马克思把第一卷题献给1864年逝世的威廉·沃尔弗：“献给我永远怀念的朋友，勇敢的、忠实的、高尚的无产阶级先锋战士……”
《资本论》以令人信服的逻辑，证明了资本主义社会必然会被共产主义社会所代替，指出了工人阶级的世界历史使命。由于《资本论》揭示了资本主义社会的经济运动规律，他终于把社会主义从一项空想转变为一门科学。
在《资本论》里，马克思还阐明了科学共产主义的各个组成部分，政治经济学、辩证唯物主义和历史唯物主义、社会主义革命和无产阶级专政的学说。《资本论》一书是马克思理论创作的最高成就。
早在第一卷印刷以前，马克思已经准备好了其余两卷的初步整理结构。1867年9月以后，他立即继续从事这两卷的整理和写作，可是他没有来得及脱稿，死神不等他完成这部著作就夺去了他手中的笔。
恩格斯承担起这项神圣的使命，把这位共同作战的好友的遗留的科学巨著继续加以整理付印出版。马克思的初稿笔迹谁都觉得看不清楚，只有恩格斯能辨认出来。而且像他那样和马克思志同道合的没有第二个人。对每个问题，每项科学发现，马克思都曾和他商量过；而这些发现中，有不少是他们两人共同的精神财富。
恩格斯把《资本论》第二卷、第三卷整理完工并付印出版，不仅是给他的朋友，而且也给自己，首先是给他们的前无古人的伟大友谊树立了一个永久的纪念碑。
马克思在手稿的第三卷末尾本应论述阶级和阶级斗争的发展情况。可是他没能实现这个计划。在关于阶级的那一章开始时，他的手稿就突然中止了。
经过十多年黑暗的反动统治之后，在德国重新有了一个不受资产阶级控制的工人组织。不仅是觉悟工人，连进步的知识分子也产生了新的希望，同情或是参加了工人运动。这就是诗人格奥尔格·海尔维格在全德工人联合会成立不久，写下这首诗，歌颂这个组织。
威廉·李卜克内西于1862年夏天，经马克思同意，从英国返回德国，作为马克思恩格斯所信赖的人在那里工作，并组织这支工联队伍。
1863年5月，全德工人协会终于在莱比锡成立，斐迪南·拉萨尔当选为主席。
马克思为了德国工人阶级的利益，念念不忘随时返回祖国。所以他在柏林盘桓期间就积极活动以便恢复其普鲁士公民权。普鲁士政府在1848年时不同意恢复他的公民权，现在仍然拒绝他的这项要求。柏林的警察局长毫不掩饰地声明拒绝的理由，说马克思的思想“是共和主义的，至少不是忠于君主的”。
马克思不能回国，德国的工作只有通过朋友在那里开展。
1864年至1872年，马克思在伦敦创立和领导共产主义同盟时期之后成为他进行实际政治活动的又一个高峰。
1864年9月28日晚上，英国的、法国的、德国的、波兰的、意大利的和瑞士的几百名工人和民主派流亡者都聚集在圣马丁堂。伦敦这个音乐厅的礼堂挤得水泄不通。马克思作为德国工人的代表和法国工人的代表、英国职工会领袖以及其各国派来的革命民主主义者一起，坐在会议的主席台上。
在这次代表德国工人讲话的是马克思向筹委会推荐的战友埃卡留斯，马克思亲自起草了发言稿。会议通过选举，国际工人协会筹委会领导成员中马克思的名字列在末位。
1864年11月1日，组织了临时委员会，作为国际工人协会的中央委员会。中央委员会一致通过了马克思起草的成立宣言作为纲领，对临时章程也一致同意，这是科学共产主义的巨大成就，因为这样一来，在同国际内部非马克思主义流派斗争的时候，不论在纲领方面还是在组织方面，都有了坚实的基础。
在形式上，马克思并不是国际工人协会的主要领导人。总委会的主席和总书记都是英国工联的领袖，埃卡留斯也当过好几年的总书记。马克思只接受那些住在伦敦的德国工人的建议，当了德国通讯书记。在总委员会里几个国家的通讯书记、同主席和总书记一起组成了一个常务委员会。这是一种特设的领导小组，负责准备总委员会的会议和决议案。马克思经常提出深思熟虑的有益建议，所以常务委员会中很快就赢得了大家的高度尊敬和充分信任。他简直成了不可缺少的人物。《资本论》出版的第一天，国际工人协会作出决定，建议所有的工人学习《资本论》，马克思的这部“工人的圣经”在国际这支无产阶级大军中很快显示出巨大威力。马克思这位通讯书记积极通过德国工联的朋友做工作，争取德国工联组织加入国际组织。
在国际工人协会中，马克思虽然没有担任过国际的主席和书记，但却是国际的实际首脑。从1864年国际诞生之日到国际解散，马克思时刻为制定国际的纲领、路线和策略操心，为国际开展有效的活动和斗争承担一号领导人的责任。国际的文件、决议和宣言几乎都出自马克思之手，国际对重大问题采取的措施和在关键时刻作出的决策差不多都由马克思所倡议。马克思通过国际同各国工人组织建立了密切的联系，从他们那里了解各国工人运动的情况，仔细研究他们寄来的消息和材料，认真考察有关各国的文献和资料，对他们的斗争策略提出中肯的意见。马克思在国际中起着无人可比拟的重大作用，享有了极高的威望。