芝加哥大学物理系对出类拔萃的学生非常器重。为了给学生们提供更多自主的时间，系里一般不鼓励学生选修课，但也给需要这方面指导的学生设立课程。李政道并不怕“泄露自己不是‘出类拔萃’的学生”，主动选修了多门课。其中，有泰勒的量子力学，扎克赖亚森的电磁理论和迈耶的统计力学。入学不久的一天，李政道被邀请去听费米晚间开的课。对于所有上此课的学生来说，无疑是个殊荣。因为费米的这门课不能自己选，只有被邀请后才有资格参加。李政道说：“也正是在这个场合，我第一次体会了费米在物理领域工作的方法和精神。”费米讲授的内容，囊括了物理学所有领域。而他给学生上课的方式，也不是照本宣科。他常常是站到讲台上，拿出讲义簿从中随机抽出一张写有课题和一个关键公式的卡片，讲课便从这里开始。费米那文采飞扬、深入浅出的讲述和他那异常活跃的思维，令学生们钦佩之至，受益匪浅。李政道曾回忆道：一次，费米正好抽出有关群论课题的卡片，课题的次序是按字母排列的。费米就按照字母次序讲起来。结果，很多同学包括李政道在内都对这种非正统的讲话感到茫然。费米便解释道，群论不过是定义和术语的堆积，字母次序和其他次序一样，只是一个形式而已。费米是一位伟大的物理学家，更是一位出色的好教授。他行事严格认真，待人热情坦率，讲话风趣幽默，学生们除喜欢听他的课，也喜欢去参加他家的私人舞会。李政道在芝加哥大学求学期间，便是他家的常客。那其乐融融的场面，使李政道一生难以忘怀。他说：“另一件事使我记忆犹新的是在费米教授家的方形舞会，那是我首次在美国接触西方文化。费米的舞姿，拉玛（费米女儿）的果汁饮料……”
1948年春，李政道通过博士资格考试后，开始在费米指导下写博士论文。当时，费米带了三个博士研究生。除了擅长理论物理研究的李政道，另外两位是斯坦伯格和加文，他们两人都是实验物理方面的高材生。这时，费米正在研究宇宙线的起源和原子核的形成问题。他先指导李政道学习研究核物理，然后让他转入天体物理。他要求李政道每周定期与他进行物理讨论。通常是：费米给一个论题，李政道根据自己所掌握的知识就此展开演讲。每当这个时刻，费米就像一个热心的听众，认真听李政道侃侃阐述。听到有独到见解的地方，他的脸上会流露出一个欣喜的笑容；有谬误的地方，他便等到演讲完毕再同李政道讨论。而他还非常客气地说：通过李政道的演讲，他本人也了解了这些课题。与其说这是费米对学生的鼓励，不如说是费米培养学生独立工作的方法。在芝加哥大学物理系，费米严谨的治学态度是出了名的。他不仅严格要求自己，对学生亦是如此。他经常对学生说：一个人绝对不能接受自己没有验证过的别人的计算结果。一次，李政道在与费米就太阳的内部结构进行讨论时，有关辐射传递的一组微分方程的解答非常复杂，而且，这也不是李政道要做的课题，他便没有去做实际验证，而是引用了著名文献上的结果。费米却不赞同。最后他亲自动手，经过一个星期的时间，设计了一个巧妙的处理这套微分方程的滑动计算尺，使李政道得以快速检验了所有的计算结果。这次经验，使李政道刻骨铭心。在以后的科研工作中，每当李政道遇到困难时，他便会想到：在类似的情况下，费米会怎么做？
当时，在费米实验室里的另一位学生斯坦伯格正在做实验研究μ→e＋…衰变后的电子能谱。他的实验提示了μ-衰变和β-衰变一样，涉及到四个费米粒子。李政道对此很感兴趣。泰勒的研究生杨振宁和罗森布鲁斯也想在这方面展开研究。于是，三个人就β衰变、μ介子的衰变及俘获进行了整体分析。他们发现，如果μ-衰变和μ-俘获是由一个类似β-衰变的四个费米粒子相互作用来描述，则它们的耦合常数大致相同。他们还预言，基本的弱作用与电磁作用类似可通过一个重玻色子的普适耦合来传递。李政道将这中间玻色子的存在，取名为W土（借用英文Weak的第一个字母）粒子。他们的研究，得到费米的鼓励和支持。在粒子物理领域遨游一番之后，李政道又回到天体物理的研究上。当时有关恒星演变理论普遍认为，恒星都是从小而热的白矮星开始的。也就是说，白矮星的主要成分是氧。李政道研究得出：其氧的含量不大于1％。在恒星演变过程中，白矮星只能是它的后期，而不是开始。1949年底在费米指导下，年仅24岁的李政道完成关于白矮星的博士论文，其博士论文因“有特殊见解和成就”，被列为第一名。于是，李政道以优异成绩取得芝加哥大学物理学博士学位。毕业后，在费米推荐下，受钱德拉塞卡的邀请，李政道来到Yerkes天文台工作了8个月。其后，李政道进入加州大学伯格利分校工作了1年，1951年转到普林斯顿高等研究院工作。1953年进入哥伦比亚大学任教。在哥伦比亚大学教研室里，设计模型是他展开的第一项工作，这是场论中少见的可解模型。他通过实践证明，在该模型下，可以将重整化严格推导出来，并由此可以验证微扰论中重整化不一定正确。该论文的发表，后来证明它在有关场论和重整化研究中影响深远。李政道在物理学研究上，兴趣是非常广泛的。他不拘泥于现成的“定律”，而是努力寻找它背后所隐藏的人们没有发现的东西。因为他坚信，在科学的田畴里，只有自己不断开垦，才有喜人的收获。
50年代以来，李政道和杨振宁的合作也越来越多。在普林斯顿研究院，二人共同发表了两篇统计物理方面的论文，首次给出不同相热力学函数的严格定义，并由此深入研究下去，他们还发现不同相的热力学函数在有相变情况下是不可解析延展的。从而推翻了由迈耶、玻恩等人在统计力学领域建立的相变基本观念，并对后来惰性气体的实验有着启发性和推动性的作用。上述两篇论文的发表，标志着翻开统计力学对相变问题严格处理的新篇章。著名的李、杨单元定理便是在此时证明的。上个世纪的几十年中，“宇称守恒定律”一直是人们公认并遵循的微观世界中一条颠扑不破的真理。因为，无论是在强相互作用中还是在电磁作用中都有宇称守恒的良好实验证明。30年代后，人们普遍懂得构成所有物质的基本粒子有5个，即：质子、中子、电子、正电子、光子。其后，随着科学水平的迅速发展，新的“基本粒子”不断被人们发现。50年代中期，通过达立兹等人的工作，“θ—τ之谜”成为粒子物理的主要问题。当时，科学家们发现，两个奇异粒子θ和介子τ虽然具有相同的性质，但它们在宇称上的反应却截然不同，也就是说它们没有表现出“左右对称”性。李政道说，当时，“宇称可能不守恒的念头曾在我脑海中闪过。奇异粒子顾名思义即是奇异，为什么它们要服从宇称守恒律？”对于粒子物理出现的新现象，李政道和杨振宁都表现出极大的研究兴趣，在有关“宇称是否守恒”的合作研究中，一开始乃至好长一段时间中，他们面临的是重重迷雾，并因此走了不少弯道。李政道曾就两人在研讨过程中的激烈争论做过如下描述：“那一天，我们的讨论包括了大量的物理过程。我们不断地争论，辩论，有时甚至大声喊叫。有时我们也会静下来，交换各自的意见，核实我们的结果。”就是这样，他们各自用超凡的智慧、丰富的知识和实践经验，不断地寻找着这种假设的一系列实验。那时，杨振宁仍在普林斯顿高等学术研究所工作。两人约定每周至少在一起探讨两次。1956年4月，第六届国际高能物理会议在罗彻斯特大学举行。会议的主要内容是讨论“θ—τ之谜”问题，李政道和杨振宁同时应邀参加。不久，杨振宁进入位于阿普顿的美国布鲁克海文国家实验室。而他们有关宇称守恒问题的研究工作则更加紧密地进行着。1956年6月，李政道和杨振宁合作完成了《弱作用中的宇称守恒问题》这篇震撼世界物理界的论文。著名实验物理学家吴健雄女士得知自己的同胞和挚友的大胆设想，她当即放弃和丈夫袁家骝一道赴日内瓦和远东讲学的计划，决定留下来为李、杨的假设作验证工作。1957年1月，吴健雄实验小组利用最先进的设备，通过β衰变实验，取得弱相互作用中宇称不守恒的实验证据。与此同时，其他实验组也分别在π—μ衰变中得出宇称不守恒的结论。不久，斯坦伯格在Λ-衰变中也探测到宇称不守恒现象。“宇称守恒定律”在弱相互作用中被推翻！他们的发现，被人们誉为终于找到了摸出黑屋子大门的钥匙。因此，李政道与杨振宁一起获得了1957年的诺贝尔物理奖。
1957年12月10日，李政道登上瑞典斯德哥尔摩诺贝尔奖领奖台时，年仅31岁，杨振宁35岁。12月11日，按照诺贝尔基金会条例规定，获奖者们要作一个演讲。李政道的演讲题目是：《弱相互作用和宇称不守恒》。向人们介绍了宇称守恒定律被推翻以来的一些饶有意味而且激动人心的发展。杨振宁则作了《物理学中的宇称守恒及其他对称定律》的演讲。他们的精彩演讲，博得人们的一致认同；而他们两人卓越、长久的合作关系，也赢得一片赞誉。从1946年至1962年，他们合作长达16年。其间，他们二人仅在基本粒子和统计力学等领域的研究中，合作写下的论文就有近40篇之多。杨振宁说：“我几十年来的研究工作主要集中在统计力学跟粒子物理学中对称原理两方面，很幸运的，多年来，我有很多非常杰出的合作者，其中跟我合作得时间最长、最有成绩的是李政道跟吴大猷。”他还说，“对于外界来说，我们的合作是异常的密切，也是异常的成功的。同行们对我们的合作又羡慕又妒忌。”李政道在回顾这段令人难忘的历史时也说：“杨振宁与我的合作25年前终止了。它的意义，反映在我们合写的论文已经经受了时间的考验。”此后，这两位蜚声国际物理界的科学家，始终站在物理学研究的前沿，各自都取得了一系列举世公认的成就。