一个是身经百战、经验丰富，但很少真正大胜的沙场老将；
一个是初出茅庐、长于规划，但却少年老成、尚未失败过的书生型统帅。
一个是心存愤怨、情绪不稳的复仇者；
一个是头脑冷静、理性思考的谋略家。
两股力量从黄初二年七月，一直到黄初三年六月，从准备、调度到对峙，前后整整一年，光是阵前相抗衡，也有六七个月之久。
闰六月，一直采取坚壁清野的陆逊，判定时机成熟，决定主动反击。
徐盛等将领反而傻住了，表示：“要攻打刘备应在他们刚到达猇亭，阵脚未稳的时候才对啊，如今他们已在六七百里间建立坚固阵营，并已运作了七八个月，其各个要害兵力部署早已完善，攻之必无利也。”
陆逊笑着表示：“刘备作战经验丰富，而且这次是有备而来。其军队刚集结完成时，思考必相当周到，去攻击他们反而是非常不利的。如今驻屯已久，却占不到任何便宜，师老无功，兵疲意沮，已经谈不上有任何规划了，想击败他们正是时候。”
于是由朱然大军分出一支队，前往攻击刘备最前面的营阵，但仍立刻遭到击退。
徐盛讽刺地说：“这不是又白白损失不少兵士了吗？”
陆逊却充满自信地表示：“我已经知道怎么击败刘备的大军了。”
时闰六月，华中地区东南季风大盛，陆逊下令第一军朱然大军由水路逆流而上，直接攻击驻屯猇亭的刘备大本营，船上载有大量茅草及火器，打算发动火攻。韩当及潘璋大军由右翼绕道，进入两百里后的涿乡，打算切断刘备先锋部队的退路。徐盛及宋谦，先攻向夷道，解除孙桓之围，并会同孙桓军，由南岸直袭夷陵之驻军。若一切顺利，便可渡江在涿乡会合韩当军队，联合西向直接追击刘备军至秭归。
所有军队都带火器及茅草，攻入蜀营，便顺风起火，蜀军从猇亭到秭归约有四十个营，只烧其二十营区，间隔着烧，节省人力物力，只要造成蜀汉大军之混乱即可。各军营预带干粮，不准休息或暂退，昼夜追击，必须将蜀军赶至三峡口，当然如果能生擒刘备，更是大功一件。
对于东吴军的迅速出动，刘备的前哨警戒部队自然有所觉察。但由于前些日子，曾在最前面的驻营发生接触战，蜀军认为东吴军战力不强，因此除了很快向刘备大本营报告，听候指示外，并未作任何紧急应变。
果然被陆逊料中，刘备的确在猇亭营区，接获报告后，立刻下令冯习、张南的前线部队迎击，并通知吴班第一军准备北渡，由南方打击陆逊主力部队。
刘备实在想不到陆逊居然无视前线的冯习及张南，而由水陆绕道直接袭击猇亭的大本营。因此当一切派遣就位，刘备仍留在指挥部，想继续等待更多的情报，以安排自己的行动。
大约午夜接近凌晨时刻，岸边哨兵发现大量东吴兵船逆流而上，直攻猇亭大本营。刘备大惊，立刻下令全营备战。时东南风急，朱然在船上发动火攻，刘备营帐立刻起火。尤其因值夏季，刘备营帐大多结扎在树林旁，以求凉爽。火克木，猇亭所有营帐立刻陷入火海。蜀军动乱中自相践踏，死者不计其数。
祭酒程畿见大势已去，立刻保护刘备向西撤退，并通知各营区前来护驾。
前哨的冯习及张南，听说大本营有变，立刻舍弃陆逊的主力部队，往西撤退，前往救援刘备。
刚渡过长江的吴班，准备袭击陆逊北岸营区，却扑了个空，深知大事不妙，立刻下令向西撤退。不久，便见到岸边蜀军营区火起，吴班顾不得仍包围着夷道的蜀军，只得紧急向猇亭驰援。
夷道包围战的蜀汉第一军部队，在毫无准备下，受到徐盛、宋谦由背后袭击，孙桓又趁机夹攻，几乎全军覆没，投降者不计其数。
朱然军并未登岸，直接由水路攻向涿乡，准备配合韩当、潘璋切断刘备退路。
由于凌晨风势甚大，助长火势，猇亭到夷陵间所有驻营全部着火，刘备军只好越过夷陵，准备退往防御工事较强的秭归城。
但这时韩当、潘璋军已由北绕道攻占了涿乡，完全切断了蜀军退路。由夷道折回的徐盛、宋谦、孙桓军，配合陆逊主力部队由东攻击。朱然军由水路夹击，前面韩当大军又摆出铜墙铁壁般的阻挡阵势。冯习、张南、吴班大军虽已会合，但在慌乱中，大部分军力丧失。
吴班自愿率敢死队直冲韩当军，企图杀出一条血路。冯习军断后，张南则保护刘备，退往涿乡东北的马鞍山区。
吴班奋勇一马当先，突破了韩当的防御阵线，但潘璋军立刻补足空隙，让其他蜀军仍无法通过。吴班想再回头杀人，保护刘备，但军力已明显不足，根本无力再战，只得率领残军越过秭归城，直奔江州，向赵云军营求援。
冯习的断后大军往复冲杀，为刘备争取撤退时间。没多久，身边只剩数十骑，又逢徐盛大军，冯习大喊一声，单骑冲入，立刻被斩为肉酱。
张南及副将傅彤，保护刘备及程畿等文职人员退向马鞍山区，徐盛、宋谦、朱然大军在后紧迫，傅彤、程畿等被冲散。张南见大势已去，嘱咐御林军保护刘备先退，自己率残余第三军，回头迎击吴军。徐盛等虽全力攻击，但张南力挡不退，一直支持到刘备已安然撤入山区，张南的残军也全军覆没，张南本身亦死于乱军中。
傅彤保护程畿等退至江边，听说刘备退往马鞍山，程畿便敦促傅彤立刻杀出重围，前往驰援。自己和参谋人员率残部在江岸牵制东吴军，没多久便死伤殆尽，程畿不愿被擒自杀而死。
胡王沙摩珂原率领预备师驻守在秭归附近，闻知前线败阵，立刻率军驰援，正逢韩当、潘璋军攻来，沙摩珂不敌，死于乱军中。
江北督军黄权闻变，也率军南下，奋力反击陆逊之主力部队，但军力太少，被打得溃败，黄权只好再向后撤退，眼见南向已被吴军完全阻断，无法退回蜀中，黄权只得遥望刘备营区跪拜后，引军北向投奔曹魏去了。
刘备的残军退入马鞍山后，立刻环山部署防御工事，不久便见到傅彤军向前会合，才稍安心。
陆逊率众军营围攻马鞍山，蜀军拼死抵抗，激战一日余，蜀军死伤惨重，傅彤劝刘备杀出重围。刘备也担心蜀军全军覆没，乃趁黑夜突围。由于秭归城已失陷，刘备只好继续往西，越过巫县，直奔白帝城。
傅彤殿后，沿路将辎重车辆烧毁塞道，阻挡追兵，且战且走，在秭归附近被徐盛、朱然军追及，傅彤被团团包围不得脱。徐盛惜其忠勇，喊话劝降，傅彤咬紧牙关，上马再战，终因力竭，死于乱军中。
刘备退入白帝城后，不禁慨然叹道：“想不到我竟败在年轻的陆逊手中，岂非天意！”大有长江后浪推前浪之感慨。
这一次刘备军死伤万余，所带出的舟船、器械、水陆军资，几乎完全损失殆尽。只有牙门将向宠的部队，在慌乱中仍能维持军纪，无人逃散，全军撤至白帝城，成为刘备的临时侍卫军，强化了白帝城的防御工事，让刘备得以稍事休憩。这便是日后诸葛亮《前出师表》上所称“将军向宠，性行淑均，晓畅军事，试用于昔日，先帝称之曰能”的故事。
赵云在江州得到吴班紧急军情，立刻下令全军备战，并派遣急使通知成都的诸葛亮。自己率领少数军营，到前线视察军情。听到刘备撤入白帝城后，赵云立刻下令部队在巫县附近恃险部署，以抵挡东吴的追军。
有了赵云大军护卫，刘备可以完全放心了，于是他改鱼腹为永安，并进驻静养，暂时不回成都，将东战线的防护重任，交由赵云负责。
在整个战役中，赵云军队从未越过巫县，陆逊的军队也没有越过这条防线。《三国演义》描写赵云马鞍山救驾，单骑杀退陆逊大军，以及陆逊追军困于“八阵图”的故事，显然均属小说家的虚构夸张情节。
刘备退入白帝城后，以徐盛、潘璋为主的少壮派大军将领，纷纷上表孙权，主张趁机攻入白帝城，必可生擒刘备、击溃赵云大军。
孙权以此询问陆逊意见，陆逊乃联合朱然等上言道：“依照北方情报显示，曹丕正在大量编组军队，表面上是要帮助我们征讨刘备，其实是想找机会攻击我们的东战线，因此我认为以大局为重，应立刻结束西战线战事，重新部署国防事宜。”
孙权看到陆逊的态度坚决，而且情报搜集完整，考虑又周全，乃下令全面撤军。
《三国演义》引用杜甫在看到诸葛亮“八阵图”遗迹后的感慨诗句“功盖三分国，名成八阵图，江流石不转，遗恨失吞吴”描写陆逊追击刘备入巫县，结果被诸葛亮预先埋伏的石阵“八阵图”神秘地困住，幸赖诸葛亮岳丈黄承彦救助，才能脱险。黄承彦更形容八阵图“变化无穷，不能学也”，将之渲染得神奇如仙，让后人惊叹不已。
其实“八阵图”只是诸葛亮驻军时的沙盘推演而已，并无特别神秘，后面将有专章讨论。
但是生在唐朝的诗圣杜甫为何会有如此感叹的诗句呢？或许在唐朝时，民间便有如此传闻。罗贯中日后写小说，也是根据传闻而编撰的。
不过，宋朝苏东坡论及此诗时，却指出杜甫此诗是在感慨诸葛亮未能阻止刘备东下吞吴的战争，造成日后大败，为其生平遗恨（见《东坡志林》）。
虽然苏东坡以史学家的观点为杜甫的诗句作诠释，但从这事件上可以看出，在唐宋时代，对“八阵图”的遗迹，已有各种神秘的传说了。
其实，陆逊根本未追击刘备过巫县，更不可能被“八阵图”所困。陆逊回国后，被封为辅国将军，领荆州牧，并改封江陵侯。
《资治通鉴》记载了诸葛亮对这一事的自我反省：
起初，诸葛亮和尚书令法正，在政治上的意见常有不同，但法正的奇谋智术，却颇为诸葛亮所景仰。法正在刘备称汉中王的第二年便病逝了，但当刘备兵败消息传入成都后，诸葛亮仍感叹道：“孝直（法正字）若在，必能阻止主上东征，就算主上坚持东征，有他陪伴策划，也不会导致今天的惨败。”
法正曾策划刘备入蜀，并亲自为内应，刘备据有四川，他和死去的张松功劳最大。日后法正更身任总参谋长，协助刘备攻取汉中。在刘备阵营中，一向有“谋主”之称，其奇划策算深得刘备信任。因此如果他尚健在，或许能想出好办法，阻止刘备出兵。
严格来讲，刘备东征事宜，身为丞相的诸葛亮虽不赞成，但也未极力反对。赵云和秦宓皆曾强烈反对，群臣之首的诸葛亮反而未曾开腔。除了表示他对刘备有充分了解，知道再劝也没有用外，从他对法正的感慨看来，显然在这件事上，有其判断上的偏差。
在“隆中策”里，诸葛亮早已确定了“联吴抗曹”的基本国策，但其更重要的规划，却是掌握荆益两个大州，以作为日后北征中原的基础。
赤壁之战中，诸葛亮以巧妙的策略夺取了荆南三郡，再以杰出外交手段，借得大部分荆州，为刘备取得“争天下”的本钱。
诸葛亮对刘备的弱点，应有相当的了解，但他为何未尽力阻止刘备发动如此不智的战争呢？从他日后的行为看来，倒不是像他叹惜法正般的缺乏奇谋或刘备对他信任不足，而应该是他太忙了。占有益州和汉中后，一定有不少的内政、经济及财政重建工作要立刻处理、规划和推动。荆州丧失后，整个国际局势剧变，更增加了不少国防和外交的困难。刘备在关羽和张飞先后去世后，方寸已乱，经营的重任完全落在诸葛亮肩上，相信他一定忙得没有时间去思考刘备东征的事情。因此这段时间，他实在提不出较完整或较有建设性的意见。心中干着急，却一点办法也没有，对诸葛亮而言，应是相当痛苦又无奈的。
不过，诸葛亮对刘备东征没有拼命劝阻，相信他对刘备征伐东吴也有相当信心。他认为蜀国力量已成，刘备有数度大胜利的经验，尤其和曹操对阵汉中而能逼退曹操，显示他在指挥大战役上已完全成熟了。加上东吴方面，周瑜、鲁肃、程普、吕蒙等超级大将又先后病逝，对刘备而言，应无太大危机才对。想不到东吴却出现了像陆逊这种军事天才，是诸葛亮始料未及的。
这次东征的参谋总部，几乎全军覆没，主任参谋的荆州元老马良，战死于五溪的阵营；程畿在江边自杀而死；请葛亮原先最倚重的黄权，在和刘备意见不同后，调任江北督军，败战后，归路被断绝，不得已投降了曹魏。
刘备在永安养病期间，诸葛亮先后派尚书令刘巴及军议中郎将射援前去请安，但刘备似乎已将军国大事完全委托给诸葛亮，未作任何指示。有几次诸葛亮想亲赴永安和刘备当面商议国事，但终因成都军政事务繁重根本离不开，而且刘备也书信指示，国家大事为重，勿以他为念，而婉拒了诸葛亮亲往慰问之意。
不久，传来黄权降魏的消息。在永安服侍的大臣，均主张立刻逮捕黄权的家属治罪。刘备却叹息表示：“是我辜负了黄权，而不是黄权辜负我啊！”
反而下令特别照顾黄权在成都的家属。
另一方面，曹丕也在洛阳召见了率众来降的黄权。
曹丕对黄权说：“将军舍弃刘备，投降于朕，是舍逆效顺，欲追循陈平、韩信弃楚降汉的历史故事吧！”
黄权却坦然地表示：“臣过去受刘主的特殊礼遇，因此绝对不可以降吴，归蜀又无路，为免部属无谓的牺牲，才前来投降。而且，败军之将，免于一死就已是很幸运的事了，哪里还敢模仿古人之行志呢？”
曹丕非常欣赏黄权的人格和才华，拜他为镇南将军，封育阳侯，又加侍中职务，随时陪侍左右，以为政治作战的“样板”。
这时候，传来黄权家属被害的消息，曹丕还特地准备为他们发丧。但黄权却反对，他认为：“臣和刘备、诸葛亮等推诚相见，他们一定了解我的苦衷，绝不可能杀害我的家属，我相信这个消息不可靠，请再详加追查吧！”
后来再加查证，果然只是谣言。
曹丕对刘备和诸葛亮能得部属如此信任，为之感叹不已。
不只和刘备，黄权对诸葛亮也一直维持高度的相互谅解。《三国志·黄权传》中特别记载，日后司马懿曾在写给诸葛亮的信中表示：“黄公衡（黄权字）为人爽直，常毫不忌讳地表现出他对你的景仰。”
黄权的儿子黄崇，在蜀国灭亡的前夕，追随诸葛亮之子诸葛瞻战死于绵竹。
刘备在静养中，前线有赵云守护，后方又有诸葛亮经营，自然放心多了。但损失关羽和张飞两位创业伙伴，东征又败给了陆逊，对他打击甚大，身心衰竭，健康情形日益衰退。恰好巴西太守阎芝派汉昌人马忠率领五千人马前来护驾，刘备和马忠交谈后，非常高兴，对来访的尚书令刘巴表示：“虽失黄权，复得马忠，可见世上仍不乏贤能的人才啊！”
马忠日后也深得诸葛亮重用。
当刘备率军东征，和陆逊对峙于夷道、猇亭期间，曹丕为正式使孙权臣服，曾要求孙权将其长子孙登送往洛阳为人质。由于前线军情甚紧，孙权不敢明言拒绝，只好以孙登尚年幼拖延之。
等到陆逊击败了刘备，曹丕怕孙权乘胜扩充势力，不再屈从，乃加紧索要人质的要求。但孙权仍故意忽视之，拒绝将人质送到洛阳。虽然，曹丕派出侍中辛毗及尚书桓阶前往交涉，但孙权仍置之不理。
曹丕大怒，便想以武力迫使孙权就范，参谋大臣刘晔不表赞同，他认为孙权刚获得大胜，君臣信心正值高潮，又有江河之险可守，仓促间绝不可能打败他们。
曹丕不听，反而发动了空前大军，准备分三路讨伐孙权：
东路：征东大将军曹休、前将军张辽、镇东将军臧霸，由洞口攻击孙权右翼
中路：大将军曹仁，亲领直属大军，攻击濡须口
西路：上将军曹真、征南大将军夏侯尚、左将军张郃、右将军徐晃，由南郡攻击军事重镇江陵
一时之间，东吴承受的压力，丝毫不亚于赤壁之战前夕。
幸好陆逊有先见之明，主动结束了西战线之冲突，使孙权有足够的兵力，驰援北线国防。
陆逊向孙权表示，曹营精锐大军虽倾巢而出，但缺乏整合性，势必雷大雨小，张声恫吓而已。因此主张分大军以抗之，只要形成对峙局面，没多久，曹丕一定会下令撤军的。
于是以建威将军吕范，督领五支船舰大军，在陆口据长江之险抗拒曹休大军。左将军诸葛瑾、平北将军潘璋、将军杨粲，率军防卫南郡。
中路的濡须口，是吕蒙时期建立的军事重镇，加上曹仁声势浩大，孙权乃亲自督军，由裨将军朱桓在濡须口镇守，对抗曹仁。
曹休到了洞口，急于渡江，张辽、臧霸等老将，由于在水战中屡次吃了暗亏，因此不赞成。曹休决定亲自单独渡江，正好碰到暴风袭击吕范舟船，损失不少部队，东吴大军陷入危急状态。臧霸渡江追击吴军，却为救援军所败，前锋将军尹卢战死。
镇守濡须口的朱桓，以猛勇忠诚闻名。曹仁以步骑数万攻之，朱桓据险抗拒。曹仁年老，真正指挥作战由其子曹泰负责。曹泰经验不足，在袭击战中，为朱桓所乘，损失了大将王双及常雕，中战线也陷入胶着状态。不久，曹仁病逝，中路的威胁不战而解。
反而西战线的争斗较为激烈。当年吕蒙病重时，孙权曾亲自询问，谁能胜任镇守江陵。吕蒙表示：“朱然胆子大，临危不惧，可以胜任。”
吕蒙死后，孙权便以朱然镇守江陵。朱然是九真太守朱治之养子，时为昭武将军。
西战区的最前线，由东吴猛将孙盛据守。曹真派张郃大军为前锋，孙盛欺张郃军少，竟在城外进行野战，反为经验丰富的张郃所败，前线失陷，曹军包围江陵。诸葛瑾由南郡驰援，又为夏侯尚所阻，江陵城中外断绝，危机重重。江陵令姚泰欲举兵投降，为朱然所觉，怒而杀之。
朱然下令全城军民死守，曹真围攻六个月，想尽办法攻城，均为朱然拼命阻挡住，适逢大疫，魏军乃无功而返。
诚如陆逊的猜测，曹丕并无并吞的决心，只是虚张声势而已。只要抵挡得住最初的一击，再恃险而守，曹魏大军缺乏绝对的斗志，作战力势必无法贯彻。
刘备在永安听说曹丕大军南下，就写信给陆逊表示：“今曹贼又进攻江汉，我若复带兵东来，将军你看我能不能这么做。”
陆逊仔细思考刘备信中含义，回了一封信表示：“你的军队刚受重创，应该静养，不宜再兴师。如果我们进行和谈，当可弥补彼此过错，切勿再谈用兵，以免创伤更形严重，恐怕再也回不去了。”
陆逊态度虽仍强硬，其实他也立刻向孙权报告，刘备长期居住永安，未回成都，显然心有未甘，若逼紧了趁机联合曹魏行动，可能会对东吴形成严重威胁。他建议孙权主动向刘备谋求和平，孙权认为有道理，乃派太中大夫郑泉向刘备请和。
经过这次严重的挫折，刘备反而把命运看开了。他冷静下来思考，万一东吴真的灭亡了，对蜀汉也将造成严重危胁，因而接受郑泉要求，派了太宗大夫宗玮前往东吴向孙权复命。这是猇亭战役后，孙刘双方首次觅寻和好的尝试。可惜不久，刘备病情恶化，这项外交努力又告中断。
猇亭战役，对这位有“英雄”盛名的刘备，几乎是致命的打击，新建立的蜀汉元气大损，北征曹魏、光复汉室的宏愿大志，已不可能在自己手中完成了，悲痛之余，健康情形急速恶化。
成都方面又传来了几则噩耗，首先是司徒许靖年老病逝，接着年方四十七岁的西凉名族、骠骑将军马超也病逝了。汉中王时代新建的四大军营将领先后去世，蜀汉王朝能够独当一面、又具有足够声望的大将，大概只剩下赵云和魏延了。
到永安来探病的尚书令刘巴，回到成都不久也病殁，刘备万分伤心，便任命犍为太守李严接替刘巴职务。
或许他也感到生命已到尽头，夺回荆州已不可能，就下令将甘夫人坟墓迁至蜀地。就在第二年春天（黄初四年），刘备病势急速转坏，便派人到成都请诸葛亮急速赶到永安。
猇亭战败消息传来，蜀中的确引起不少震撼。越隽郡少数民族领袖高定进犯新道县，为李严所击退。汉嘉太守黄元一向和诸葛亮不善，有伺机作乱的不轨意图，这也是诸葛亮一直不敢离开成都的最主要原因。
但既然刘备有事急召，是不得不去了，他以一向有胆识的益州从事杨洪辅佐太子刘禅守成都，自己带着两个皇子鲁王刘永、梁王刘理赶往永安。
从黄初四年二月到四月，诸葛亮待在永安，和刘备共同规划蜀汉未来大计，新任尚书令李严，在受命后，便因刘备病重，也一直在永安随侍。由于他是蜀中老臣，因此成为刘备和诸葛亮最好的咨询对象。
猇亭战役后，整个形势有了很大的变化，魏吴联而又分，刘孙之间反而有和好的迹象，天下三分鼎立之势，似乎已完全成形了。
不过蜀汉的情形却颇为不妙。国防上，威镇华夏的四大将领——关羽、张飞、马超、黄忠先后去世，加上猇亭丧失的大军，蜀汉王朝的作战力已几近崩溃，今后和曹魏、孙吴间的对抗，将日渐困难。
益州和汉中的统治未完全稳定，又先后发生荆州失守和东征大军溃败的两大悲剧，对蜀国财政、经济上必造成严重负担。若是刘备在这关键时刻有个三长两短，内政的稳定上可能会立刻产生危机。
诚如诸葛亮日后在《前出师表》中所言：“先帝创业未半而中道崩殂，今天下三分，益州疲敝，此诚危急存亡之秋也……”
刘备当然也深知危机重重，他紧急召见诸葛亮，便是想利用生命的最后时日，和这位实质上的继承人彻底交换意见，共同拟定自己身后的应对计划。
果然，诸葛亮一离开成都，黄元便在汉嘉郡发动军事政变，他烧毁临邛城，毫无忌惮地据地抢掠。杨洪立刻派遣将军陈备、郑绰前往征讨。
在军事会议上，不少将领和谋士认为，黄元如果军力不足以进攻成都，必会由越髑退往南中，据地称王，进行长期战。
但杨洪却有不同看法，他表示：“黄元一向凶暴，对人民无恩信，不可能有如此的力量。他一定想乘江流东下，到永安向皇上请命，或面缚请死。如果做不到，便会趁机投靠东吴，以求活命。”
因此他命令陈智及郑绰，在南安峡口埋伏，等待黄元自投罗网。
果然黄元不敢逗留越髑，欲顺江东下，终被陈留等生擒，送到成都斩首。
杨洪很快派人向成都报告黄元事件，对诸葛亮而言，总算放下了一件心事。
由于蜀汉人才的迅速凋零，诸葛亮也刻意去发掘青年才俊。他对马良的幼弟马谡非常欣赏，以之为参谋，经常带在身边，这次永安行，由于可能需要探讨的事情很多，因此特别将马谡由成都带来，作意见的整理和讨论。
马谡字幼常，是荆州大佬马良之幼弟，头脑机灵，能言善辩远在其兄之上，尤其博学多才，好于议论兵书和谋略，常能观察细微之事，分析精辟，头头是道，颇得诸葛亮欣赏。
刘备在荆州时代，便和马良关系良好，对马谡自然知之颇深，但他却不喜欢马谡的光说不练，话虽讲得漂亮，但总嫌不实在。对历经风霜的刘备，马良、黄权、马忠等重经验论的谋士，绝对比好说理论、缺乏经验的马谡可靠得多。
因此，刘备对诸葛亮刻意提拔马谡颇不以为然，他明白地向诸葛亮提醒：“马谡言过其实，不可大用，丞相应由多方面详细观察他才是啊！”
但诸葛亮总认为这或许是年龄上的关系，也就是我们所说的“代沟”，所以才不以为意。
四月中旬，刘备病情恶化，立刻下遗诏给成都的太子刘禅，并将之先给诸葛亮和李严过目。其全文如下：
朕初疾但下痢，后转染他病，看情形是不会痊愈了。人生五十岁便不称夭折，今吾已六十有余，当无复恨，因此倒不为自己担心，只以你们兄弟（指刘禅）的将来为念。
听诸葛丞相说，你等器量甚大，进步很快，超过他的期望，如果真能如此，我又有何忧，希望你能更努力些，切勿以恶小而为之，也勿以善小而不为。
一切以求贤求德为目标，使臣民能对你完全心服。
你的父亲一向德薄，不值得仿效。
希望你能多读书，特别是《汉书》及《礼记》一定要详读，闲暇时也要多研究《六韬》和《商君书》（商鞅），可以增强智慧和意志力。
听说诸葛丞相整理有《申子》（申不害）、《韩子》（韩非）、《管子》（管仲）、《六韬》等书籍，宜多向他请益。
诸葛亮看完，红着眼睛表示：“请陛下放心，辅佐太子本是臣等职责，愿陛下静心养病，早日康复，以符天下人之期望。”
刘备注视诸葛亮良久，叹了一口气，坚定地嘱咐道：“君才十倍曹丕，必能安国，终定大事。若嗣子（刘禅）可辅，辅之；如其不才，君可自取。”
诸葛亮一听，脸色剧变，惊慌和感动交集，泪水滚滚而下，立刻跪在床边，说道：“臣怎敢不竭心尽力，效忠贞之节，至死为止呢！”
刘备令内侍扶起诸葛亮，叫李严到前面，嘱咐他协助丞相共辅太子。并叫来刘永、刘理两位皇子，嘱咐他们并转告太子刘禅：“你们兄弟今后要把丞相当作父亲一样，同心共事，不可违背。”言罢，泪下如雨。
当日，刘备向永安宫服侍群臣下令，宣布托孤于诸葛亮，并以尚书令李严为副，共同辅政。
魏文帝黄初四年（公元223年），蜀汉先主章武三年四月二十四日，刘备病逝永安宫，享年六十三岁，谥为昭烈皇帝。
虽然早是意料中事，但刘备的去世还是引发了新建立的蜀汉王朝相当大的震撼，诸葛亮不敢回成都，暂时留在永安，就近安排东方和北方的国防事宜。由赵云镇守的白帝城，短期内暂时不会有问题。北方防线由于张飞和马超的先后去世，新任的将领国际声望不足，关中方面的曹魏大军蠢蠢欲动，单靠魏延守在汉中盆地，的确承受着不少的压力。
刘备新逝，蜀中各郡难免有不稳现象。曹魏和东吴都可能趁机骚扰，因此稳定边防成了最紧要的工作。
直到过了两个月，诸葛亮才发丧，返回成都，并令李严为中都护，镇守永安。
五月，太子刘禅即位，尊皇后吴氏为皇太后，大赦，改元建兴。
历史上称刘备为蜀汉先主，而以刘禅为后主。
刘禅母亲甘夫人的灵柩，也由南郡转至成都，八月，与刘备合葬于成都之南的惠陵。
当时，刘禅才十七岁，个性温和又有点害羞，实在不是一名合适的政治领袖，唯一的长处是和他父亲一样，颇富于人缘，一般臣属还算蛮喜欢他的。
由于缺乏经验，只得依照父亲遗命，封诸葛亮为武乡侯，领益州牧，军国政事不问巨细全委之于诸葛亮。
既然受到刘备托孤，诸葛亮也毫不犹豫地承担起完全的责任。蜀汉建国以来，不断发生战争，所以无法妥善整顿制度。虽然刘备去世，但总算这段时间还可维持和平。诸葛亮便全力地整顿冗员，修订法制，重做行政编制及政治规范的建立。
诸葛亮首先向蜀汉众大臣公布他今后治国的政治理念：“作政治决策时，应该努力集合众人智慧，广为接受忠诚的建言。若处处害怕得罪他人，或因小意见而疏远别人，便无法获得各种不同的意见，久而久之，会有很多的损失。能从各种不同的观点来看事情，这样的决策才是最为恰当。
“只是一般人都很难尽心提供不同的看法，只有过去的徐元直（徐庶，新野时代的军师），再多的纷扰，他都能由各方面详加研究。董幼宰（董和，荆州时参谋）任参谋工作七年，在事情得不到结论时，即使有十种不同的看法，也会不厌其烦地提出。如果大家都能有他们两人的精神，忠于国家，不断提出各种不同意见，这样便可以帮助我在决策时，犯最少的错误。”
接着，他又说到隐居隆中时和朋友相交的一些故事：“早年我和崔州平交往，由于他年纪较大，见识又广，因此从他身上学到很多。后来和徐元直认识，提供我不少具有启发性的智慧。前参事董幼宰，每次建议都说得清清楚楚，言无不尽。后来又得到胡伟度（诸葛亮的谋士，义阳人胡济）的协助，经常给我不少直接的谏言。
“虽然我天性鄙暗，无法完全了解这四位先生的意思，有时候也不尽采纳。但我和这四个人却永远友好，绝不因他们对我有所批评而心里不痛快，对他们的诚意也绝不怀疑。请大家今后不用客气，尽量表达你们的看法吧！”
《资治通鉴》上记载：
诸葛亮初任丞相时，经常自己校对所有的文书及备忘录。丞相谋士杨顺看到后，直接谏言道：“政事的推动，最重要的是要靠制度，上下各有权责，不宜相侵。我现在以一般农家工作，来为丞相作比喻吧！
“如今有位大农户，他派遣农奴为他耕种，婢女为他处理炊事，公鸡负责司晨，狗负责吠盗，牛负责载重物，马负责跑远路。
“这样子，他的产业一定处理得很好，所有的工作都有人负责，他大可轻轻松松、高枕无忧地做他的主人。
“如果，有一天他突然想不通，什么事情都要自己做，不肯交付他人，那么一定会累得半死，为了这些杂事，形疲神困，到最后仍将一事无成。
“这倒不是说主人的智慧不如奴婢鸡狗，而是因为他丧失了身为主人应有指挥大局的职责啊！
“古人记载有‘坐而论道，谓之王公，作而行之，谓之士大夫’的箴言。汉宣帝时，宰相丙吉不过问道路相斗而死的人，反而担忧耕牛在初春尚未有农事时，却气喘不止的现象。汉文帝的宰相陈平，不肯探知国库的钱财，而表示‘自有主事者’，便在于他们深懂体制上应‘分层负责’的道理。
“今明公亲自检视文书及备忘录，为此行政上小事，流汗终日，是不是太劳苦了些？”
诸葛亮立刻起而向他致谢，接受他的建议。后来杨顺去世，诸葛亮还为他哭泣哀吊三天之久。
由这段记录，可以看出诸葛亮政风上的真诚及工作上的负责努力，并且也是位能接纳不同意见、言行一致的政治家。
像刘备这种“君可取而代之”的托孤态度，的确在历史上空前绝后。大多数的托孤先主，都会想尽办法来保护自己的后代，设计各种牵制方法，来防止辅政夺权的可能。即使像周公旦、霍光这种政风高节的辅政者，最后也差点步上悲剧之路。像刘备对诸葛亮的这种信任程度，几乎是绝无仅有。
不少读史者认为，刘备在永安托孤时讲的那段话，多少是政治上的“激将法”。三国时代，政治道德沦丧，一切以谲诈相向，因此刘备先把事情讲白了，反而使诸葛亮不敢公然夺权，而承诺忠心地辅佐刘禅。
表面上看来，这种说法似乎颇有道理，但只要深入了解蜀国当时情势，并对刘备和诸葛亮的为人个性作详细分析，便可以看出上面的猜测，多少是以小人之心度君子之腹的偏见。
刘备临终前，和诸葛亮已有十六年交情，诸葛亮是怎样的一个人，刘备心里一定颇为清楚。何况，在刘备军中，诸葛亮虽为首席辅佐，但各方所信服的仍是刘备。如果没有刘备明白地授权，诸葛亮想趁继承，危机时期夺权，不一定能争取到足够的支持，刘备对此并不必太担心。反而这种“君可代之”的遗言，更容易帮助诸葛亮拥有夺权的合法性基础。刘备在这方面应该是相当的清楚才对。
同样的，刘备对自己的儿子刘禅一定也知之甚深，刘禅是怎么样一块料，刘备心里有数。他给诸葛亮的那段“夺权”指示，多少是在为自己所创的“基业”前途着想，让诸葛亮有足够的“法理”根据，在必要时，使出非常的手段以应变。陈寿在《三国志·先主传》总评中表示：
先主之弘毅宽厚，知人待士，盖有高祖之风，英雄之器焉，及其举国托孤于诸葛亮而心神无贰，诚君臣之至公，古今之盛轨也。
依离当时最近的陈寿依据传闻所作的判断，刘备真正担心的倒不是诸葛亮是否夺权，而是刘禅治理这个充满危机的国家能否胜任的问题。
日后，诸葛亮在《前出师表》中亦写道：“先帝知臣谨慎，故临崩寄臣以大事也，受命以来，夙夜忧叹，恐托付不效，以伤先帝之明……”诚然是肺腑之言。
这对相差将近二十岁的君臣，的确是中国历史上难得一见的最佳拍档。刘备当年“如鱼得水”的感慨，相信绝对不是表面上的客套话，陈寿“诚君臣之至公，古今之盛轨”的称赞也绝非虚言。两者能如此坦诚相待，中外古今仅此一例。
而诸葛亮真正独当一面、承负整个“蜀国”内外军政经营事宜、拥有“皇帝”实权，正是在刘备这位强势“皇帝”去世以后的事。