刘永死了，但对刘秀来说，中原依然乱，因为还有董宪和张步。
董宪原为赤眉军将领，后脱离赤眉军，以郯城（今山东省郯城县）为中心，据有了今山东南部和江苏北部一带。在刘秀征伐刘永时，他为了自保，选择了与刘永联盟，受封为翼汉大将军、海西王。刘永死后，其余部多逃归董宪，这样一来，无形当中就壮大了董宪的势力。
刘秀自然不会放任他们胡作非为，于是采取各个击破的策略，最先拿董宪动刀子。
建武五年（公元29年），刘秀心如春潮，对董宪动手了。这回他依然派出了虎牙大将军盖延为主帅，派平狄将军庞萌为副帅，前去讨伐董宪。
庞萌是汉中郡山阳县人，最早出道时是绿林身份，是王常、成丹下江兵的旧部。更始帝刘玄即位后，任命他为冀州牧，其兵马归尚书令谢躬节制。后来，庞萌跟着谢躬渡河到邯郸，协助刘秀一起讨灭了王郎。谢躬被刘秀除掉后，庞萌也率部投降了刘秀。
建武元年（公元25年）六月，刘秀登基后，任命其为侍中，在身边参赞机务。这次刘秀的排兵布阵构思很明朗，让盖延这样的猛将配成熟稳重的庞萌，应该是万无一失的。毕竟，在刘秀心中，他认为董宪再强大，还是不及刘永强大；董宪再有魅力，还是不及刘永有魅力。连刘永都成了刀下鬼，董宪能逃得出命运之神的手掌心吗？
然而，刘秀不会料，事情并没有想象中的那么简单。他一个不经意的举动，竟会引起轩然大波——庞萌谋反了。
庞萌为人谦逊，做事果断，为人忠心，为什么关键时刻要反戈一击呢？这缘于刘秀的诏书。
按照汉时诏书的书写习惯，一般是只提官爵与某人的名，而不提姓。比如，关于派盖延、庞萌出兵的诏书，一般来说，开头应该这样写：“制诏虎牙大将军（盖）延、平狄将军（庞）萌云云”。但是，这次刘秀一时疏忽，在开头只提到了主将盖延的名字，而没有提到庞萌。
庞萌很生气，后果很严重。当然，庞萌没有直接生刘秀的气，而是把火气迁怒到了盖延身上。
其实庞萌的想法很单纯，毕竟他自从投奔刘秀，因为勤勤恳恳、兢兢业业、谦虚谨慎，是深受赏识的。刘秀曾多次在朝臣面前夸奖他：“可以托六尺之孤，寄百里之命者，庞萌是也。”由此可见，刘秀对他很是器重。
既然刘秀这么器重他，为什么关键时刻，诏书里会没有他的名字呢？
思来想去，他推断出这样的结论：这肯定是盖延在背后说了自己的坏话！而前车之鉴便是苏茂。苏茂和自己一样是更始降将，但结果苏茂却被盖延逼反了。现在，肯定是盖延想拿自己开涮了。
庞萌什么都好，就是疑心重，他越想心里越不安：“按现在这种趋势发展下去，一旦盖延消灭了董宪，刘秀统一了中原，我庞萌作为更始旧臣，还有活路吗？”
生，我所求也；活，亦我所求也；为了生活，庞萌一不做二不休，索性甩开膀子，决定大干一场——造反。
机不可失，失不再来。此时趁带兵在外不反，日后想再反都来不及了。于是，庞萌正式宣布起兵反叛，并做了四件事。
一是自立为王——东平王。
二是自力更生——立即举兵攻破彭城，生俘楚郡太守孙萌。
三是自谋出路——挂靠董宪，联合抗战。
四是自强不息——乘胜追击，主动作为。
结果，庞萌很快夺取了彭城，又率军飞速而出，奇袭驻扎在附近的虎牙大将军盖延，打了盖延一个措手不及。盖延大败，只得选择不羞遁走，率领少数残部逃出。逃跑过程中，盖延还借鉴了项羽的破釜沉舟，在北渡泗水河时，凿坏岸边的船只，拆毁桥梁，才摆脱庞萌的追兵，但也因此付出了惨痛的代价。
庞萌获胜之后，率军继续越过泗水北进，一路沿着微山湖北上，连收留县、广戚、湖陵，杀入东平国境内后，又攻破了橐县，直逼任城，将桃城（今山东省宁阳县）团团围住。
从庞萌的路线来看，他的意图很明确：将汉军驱逐出东平国，打通与甾川郡首府剧县的联络，南联董宪，东联张步，与汉军抗争到底。
刘秀闻讯后，非常愤怒，他痛骂道：“我常以庞萌是社稷之臣，将军不会笑话我吧？老贼当诛，其各厉兵马，会睢阳！”
这句话的意思是说，我以前常常夸庞萌如何如何好，现在他却公然谋反，各位将军一定在笑话我的愚昧无知和有眼无珠吧。这种奸贼不诛杀不足以平民愤，请各位马上秣马厉兵，会集睢阳。
盛怒之下，刘秀令大司马吴汉、汉忠将军王常、前将军王梁、捕虏将军马武、讨虏将军王霸以及逃走的虎牙大将军盖延限期赶到东平国任城县（今山东省济宁市），目标直指桃城。
要知道此时的庞萌正在围攻桃城。桃城虽小，地理位置却十分重要，它是任城县的门户，而任城县又是东平国的南大门。一旦庞萌拿下桃城，他南联董宠、东联张步的战略意图便可以实现，如果他和张步、董宪形成了相辅相成的“铁三角”，形成了气候，那会叫刘秀吃不了兜着走的。这样一来，统一中原的目标又将变得遥遥无期。
保卫桃城，救援桃城是当务之急。然而，此时他征召的大司马吴汉大军还不见踪影，他手下只有几千名近卫亲兵，如何去解桃城之围？
就在刘秀苦思对策之际，形势进一步恶化，南边的董宪派苏茂、佼强率三万精兵北上，增援庞萌，围攻桃城。
小小的桃城如何能经受住这样的狂风暴雨。在蒙城的刘秀获知情报后，再也坐不住了，再也等不及了，他当机立断，马上做出了以下军事部署。
一是减负。他下令放弃一切辎重，只带少许口粮，轻装前进。
二是轻兵。他亲率轻骑三千，星夜来援。
只一天一夜，刘秀和他的特种部队便赶到了东平国的亢父县，此时离桃城只有七十里了。当时，随行的文武百官，屁股都被马鞍磨出了血，叫苦连天。士兵们也一样，人困马乏，疲倦至极。于是，大伙以委婉的方式向刘秀提出了各自的建议：其实不想走，其实我想留。意思很明确：先留宿歇歇再走吧。
对此，刘秀一口回绝：“兵贵神速，只争朝夕。”于是，全军继续前进，又走了十里，终于抵达任城县境内，距离桃城只有六十里了。
刘秀一入境，便火速派人打探。得知桃城还在汉军手下时，他才放下了心。刘秀命令军队安营扎寨，就地休息。
第二天早上，围困桃城的苏茂、佼强两部听说汉军来援，亲率精锐士卒前来挑战。汉军诸将见敌军前来，纷纷请战。刘秀却把头摇得像拨浪鼓，宣布两点命令：第一，不准出战，避其锋芒；第二，好好休息，养精蓄锐。
明地里来硬的，暗地里却来柔的。就在下达命令的同时，刘秀还打出了两招太极拳：一是火速派人接近桃城，散布自己亲自来援的消息，以激励守城官兵的士气；二是火速派人到东郡，请大司马吴汉等人率军来援。
对刘秀的一举一动，庞萌看在眼里，叹在心里：“刘秀日夜兼程数百里前来增援，按理说一到这里，肯定会及时投入战斗。不想他却高挂免战牌，拒绝和我们直接过招，这样的人真是深不可测啊！”
对刘秀的一举一动，庞萌看在眼里，动在手上。他和苏茂、佼强等人集中主力，又转攻桃城，目的是在汉军大部队到来之前，拿下桃城。然而，此时桃城的汉军已得知刘秀来援，士气大振，因此宁死不屈，顽强抵抗。
结果这座看似弱不禁风的小城，居然成了一座固若金汤的要塞。庞萌、苏茂、佼强等人一连攻击了二十多天，桃城依旧岿然不动。
时间就是金钱，时间就是生命。二十多天的僵持，为汉军的援军到来赢得了时间。很快，吴汉、王常、盖延、王梁、马武、王霸等人都奉命赶到。刘秀眼看反击的时机已到，当机立断，马上出击。
刘秀都亲自挂帅了，身先士卒了，将士们都奋勇向前了，团结一心了，还有什么可以阻挡呢？汉军打败庞萌的军队也就在情理之中了。
大败之后，逃命要紧。庞萌、苏茂、佼强等人弃辎重，连夜逃走，到兰陵寻求董宪的庇护。
刘秀自然不会放虎归山。他率军南下，火速抵达沛县。紧接着，刘秀又马不停蹄，入驻湖陵，目标直指董宪！
而董宪一方面让刘纡率军数万人进驻昌虑（今山东省滕州市），另一方面自己带领精锐在新阳一线防御，誓要和刘秀拼个你死我活，鱼死网破。
结果再次证明，刘秀是龙，而董宪只不过是条蛇。大败后的董宪只得退守昌虑，并且使出最后的绝招——一字长蛇阵。
刘秀破阵的方法很简单，不主动闯阵，而是从边缘步步试阵、慢慢破阵。打蛇打七寸，他派吴汉率领汉军主力南下，前往新阳攻击这条长蛇阵的“蛇头七寸”。
拿下了新阳之后，汉军就卡断了董宪的粮道和退路。董宪非常惊恐，又召集五校军余部骑兵数千人驻扎在建阳，距离昌虑大约只有三十里。此刻，刘秀亲率本部赶到蕃县，距离建阳只有百余里。
诸将请求出击，刘秀笑而摇摇头，依然命令严守不出。不几天，董宪由于粮尽，无法坚守，只能出城逃走。
这回，诸将还未请求，刘秀当机立断，下令诸军总攻。这场最后的决斗进行了三天。三天后，一切都改变了，董宪的五校军几乎全军覆没，余部四散奔逃。汉军乘胜追击，五校军大将佼强率领余部投降，苏茂则率残部向北投奔张步去了。董宪、庞萌则率部逃入缯山。他们收拾散兵游勇，总共才收罗到数百个骑兵。其旧部听说董宪还活着，再次叛变，重新将董宪迎入郯城。
随后，刘秀率军抵达郯城，留大司马吴汉率汉军攻城，自己则亲率大军攻击彭城、下邳。这时候已经毫无悬念可言了，很快，吴汉就拿下了郯城，接下来是看对手结局的时候了。
“贼首”董宪和庞萌选择了逃往朐县，寻求东山再起，但不久，董宪部下的士兵高扈就终结了他们所有的梦想和希望。高扈突然发动暴动，袭杀了董宪和庞萌，然后持着二人的首级投靠了汉军。
“贼将”刘纡则在逃亡过程中失踪，不知所终。