曹仁见关羽负伤，率军杀出，被关平杀退。关羽回寨，拔下箭，箭上有毒，左臂已经青肿。关平到处遍访名医。一天，一个老人从江东来到寨前，先见了关平，自称他是华佗，听说关羽负伤中毒，专程赶来为他诊治。关平大喜，忙领华佗来见关羽。关羽正在和马良下棋，华佗看了伤处，说：“箭上是乌头毒药，已经入骨，再不治疗，这条胳膊就残废了。”关羽问：“怎么医治？”华佗说：“请立一个标柱，上面钉个铁环，将军把胳膊伸进环里，用被蒙上头，我用刀把骨上的毒刮下来，再缝上伤口，这样就没事了。”关羽说：“就这样？那容易！我看也不要用标柱和铁环了。”他摆酒席款待华佗，喝了几杯，边跟马良下棋，边伸手臂让华佗医治。华佗取出尖刀，让小校捧盆在下面接血。他割开皮肉，见骨头已经发青，就嚓嚓地刮起来。关羽边喝酒吃肉，边谈笑下棋，一点也看不出痛苦。不一会儿，华佗刮完毒，为他缝合伤口，敷上药。关羽大笑着说：“胳膊一点也不疼了，先生真是神医！”华佗说：“我行医一辈子，也没见过像您这样还能忍住疼痛的，将军真是神人！”关羽宴请华佗，华佗叮嘱：“将军不要发怒，一百天就能彻底痊愈。”关羽拿出一百两黄金酬谢他，华佗说：“我是为将军的仁义来救将军，不是为了钱！”他坚决不肯收，留下一帖药就走了。
曹操听说关羽擒了于禁，斩了庞德，不由大惊，害怕关羽乘胜北伐，就想迁都洛阳。司马懿提议，派使者去东吴请孙权出兵，使关羽首尾不能相顾，就能解樊城之危。曹操就派人致书孙权，又派徐晃领兵五万，去救应樊城。孙权接到曹操的书信，当即答应下来。恰巧吕蒙回来，提议可以直取荆州。吕蒙回到陆口，探子来报，说是江对岸每隔二三十里就修了一座烽火台，怕是早有准备。吕蒙无计可施，就托病不出。陆逊猜出吕蒙是在装病，与孙权商量了，前去探病。他到陆口见到吕蒙，果然没病，就献计，让吕蒙干脆养病，把都督让给他。因为他年轻没有名气，关羽肯定不会提防他，他就用奇计袭取荆州。吕蒙依计上书辞职。孙权召回吕蒙，问：“当年周公瑾推荐鲁子敬代替他，鲁子敬又推荐你代替他，你也得推荐人来代替你。”吕蒙说：“若让有名望的人去，关羽必定提防，陆逊足智多谋，又没有名望，让他代替我，肯定能取得荆州。”孙权就封陆逊为偏将军，右都督。陆逊到了陆口，先备了一份厚礼，派人到樊城送给关羽。关羽收了礼，嘲笑孙权没见识，竟用这小子为大将。
使者回见陆逊，说关羽不再提防东吴。陆逊派人打听，关羽已把荆州大半人马调去了樊城，准备等伤养好后全力攻城。他就报知孙权，孙权拜吕蒙为大都督，让孙皎接应粮草。吕蒙派三万兵马，十八只快船，选水性好的士兵换上白衣，扮作商人，在外面摇橹，精兵都埋伏在船舱里。船抵达北岸，烽火台的士兵来盘问，吴军说：“我们是商人，因江上风大，避一避风。”说着献上了许多礼物。守军相信了，就让船停在了江边。到了半夜，舱中精兵一涌而出，把几座烽火台的军士捆了，都押上船。然后长驱直入，骗开了荆州城门，没动一刀一枪，就收了荆州。吕蒙下令：保护好关羽的家属。对在外出征的荆州兵的家属，也给予优待。不几天，孙权来到荆州，仍让潘璇掌管荆州，把于禁还给曹操，设宴庆贺。孙权问吕蒙：“公安、南郡怎么收复？”虞翻说：“我去劝傅士仁投降。”虞翻来到公安，把劝降书射进城内。傅士仁看了，想起关羽痛恨他，就开城投降。然后，他又去南郡招降糜芳。糜芳的妹妹是刘备的夫人，他兄弟都受了刘备的大恩，不忍心背叛。正在犹豫，关羽派使者来催粮，被傅士仁一剑杀死。糜芳大惊，傅士仁却说：“荆州已经落入东吴之手，粮食运不过去，这不是关羽明着要取我俩的脑袋吗？”糜芳只得投降。
东吴的使者来到许昌，向曹操呈上孙权的书信。曹操见孙权已经占领荆州，就亲自提兵去洛阳，下令徐晃立即发兵救樊城。徐晃探听出关平、廖化沿汉水连下十二寨，于是派副将徐商、吕建打着他的旗号诱敌，他则在暗处出兵，大败关平、廖化，连夺十二寨。关平败回，报告关羽，听说荆州已失。正说着，徐晃来挑战，关平劝关羽伤未痊愈，不可出战。关羽自认为和徐晃有交情，就出马迎敌。二人见了面，没想到徐晃翻脸无情，举斧杀出。关羽与他大战八十回合，因伤臂无力，渐渐不支。关平忙鸣金收兵，曹仁见救兵来到，开城杀出，与徐晃前后夹攻，关羽大败，渡过襄江，不敢进襄阳，投奔公安。探子来报，傅士仁、糜芳已投靠东吴了。关羽大叫一声，箭伤迸发，昏倒在地。众将把他救醒，他对王甫说：“当初没听你的话，真是后悔莫及。”又问：“烽火台为什么没有点火？”探子说：“吕蒙让水军扮作商人，先抓了守台军士。”关羽跺着脚说：“我中了奸计，还有什么脸面去见我哥哥！”赵累说：“事情紧急，可以一面派人向成都求救，一面从旱路攻取荆州。”关羽遂派马良、伊籍立即赶赴成都，自己领兵去夺荆州。曹操来到樊城，重赏了徐晃。关羽见前有吴兵，后有曹兵，进退两难，就派使者前去荆州责备吕蒙违背两家的盟约。使者见了吕蒙，吕蒙说：“我跟关将军结好，是我自己的意思，而取荆州是吴侯的命令。请你回去把我的意思转告给关将军。”吕蒙设宴款待使者，请他住进驿馆。荆州兵的家属纷纷来看使者，托使者给亲人捎信，说是他们受到吕蒙的优待，衣食无忧。使者将吕蒙的话回报关羽，又说将军与士兵的家属都受到照顾。关羽大怒，斥退了使者。使者向士兵转达他们的家属的口信和书信。关羽向荆州进军，一路上将士大量逃跑，他更加气愤。正走着，陷入了东吴军队的埋伏，战到天晚，荆州兵都逃散了，手下仅剩了三百多人。三更天，关平、廖化杀进重围，救出关羽，先退到麦城，等待援兵。赵累说：“此处离上庸不远，可以派人向刘封、孟达求救。”廖化自告奋勇，杀出重围，来到上庸。他对刘封说：“关羽兵败，被困在麦城，蜀中救兵一时无法来到，恳请二位将军快发兵去救。”刘封打发廖化去了馆舍，问孟达：“叔父被困，怎么办？”孟达却说：“你把他当叔，他却没把你当子侄。当初汉中王收你的时候，他就不高兴。汉中王坐上王位，议立世子，又是他让立刘禅不让立你。他都不顾叔侄的情义，你顾什么？”刘封听了孟达的挑拨，就借口上庸人心不稳，拒绝发兵。廖化痛哭求告，二人却退入后堂。无奈之下大骂着离开上庸，飞马奔成都。
关羽困守麦城，直到城中粮草用完也没看见上庸的救兵。诸葛瑾进城劝降，关平动怒，要杀诸葛瑾。关羽看在孔明的面子上，劝下关平，赶走了诸葛瑾。吕蒙猜出关羽夜晚要突围，必走小路，就派朱然领五千兵去小路埋伏。再命潘璋领兵五百去临沮山小路埋伏。关羽整点人马，只有三百多人。王甫、赵累劝他领残兵突围，到西川领兵再来夺荆州。关羽登城观看，见北门吴兵不多，向当地人一打听，北门小路直通西川，就决定从北门突围。王甫说：“小路必定有埋伏，可以走大路。”关羽说：“我怕他什么埋伏！”王甫哭着说：“将军一路保重，我会死守麦城，等候将军速来援救。”关羽也垂下泪，留下周仓带一百兵士助王甫守麦城。关羽与关平、赵累带兵冲出北门，走了二十多里，朱然领兵拦路。关羽冲杀过去，朱然拨马就逃。突然一声锣响，四下伏兵杀出，关羽杀奔临沮小路。走了四五里，关平赶上关羽，告诉他赵累已被乱军杀死。关羽再看手下，只有十多个人了。潘璋杀来，关羽杀败他，往山后走去。山后树木丛生。五更时分，忽听一声喊，伏兵伸出挠钩套索，把赤兔马绊倒，关羽栽下来，被马忠活捉。关平赶来救援，被潘璋、朱然率兵围困，孤身奋战，力竭被擒。天亮后，关羽父子被押去见孙权。孙权喜爱关羽，想将他收为己用，被骂了个狗血喷头。孙权的部下认为，只有把他杀死，才能以绝后患。孙权沉吟半晌，决定把关羽父子斩首。当时是建安二十四年十月，关羽享年五十八岁。孙权把赤兔马赐给马忠，那马竟也绝食而死。吴兵拿着关羽父子的人头到麦城劝降，王甫大叫一声，跳城自杀，周仓拔剑自刎。