孙权听说刘备取了益州，便想讨回荆州。张昭建议孙权假装扣押诸葛瑾的家属当人质，让他到成都找弟弟讨荆州。孙权就监禁诸葛瑾的家属，派他去讨要荆州。刘备得知消息，请教孔明：“你哥哥来干什么？”孔明说：“来要荆州。”刘备问：“那怎么办？”孔明回答：“只要这样办就行……”然后详细地把想法告知了刘备。孔明把哥哥接到馆驿，诸葛瑾放声大哭，诉说了吴侯扣押他的家属逼他来讨要荆州的经过。孔明安慰了哥哥，领他来见刘备，他呈上孙权的书信。刘备看了大怒，说：“孙权趁我不在，把他妹妹偷偷接走。我正要发兵东吴讨还老婆，他却来找我要荆州？”孔明哭着跪拜，说是哥哥全家被吴侯扣为人质，哥哥若被杀，他就没脸再活。刘备说：“既然这样，那就把长沙、零陵、桂阳三郡给他吧。”孔明说：“主公可以写一封信告诉云长，让他交割三郡。”刘备叮嘱：“子瑜到荆州，要好话好说。我弟弟性如烈火，我一向怕他。”
诸葛瑾来到荆州见了关羽，呈上刘备的书信，要他先交割三郡。关羽变了脸，说：“荆州本是汉朝的领土，怎么能割给人一寸一尺？将在外，君命有所不受，虽然有我哥哥的书信，我还是不能给。”诸葛瑾哀求：“吴侯扣押我的家属当人质，假如要不回荆州，我全家就会被杀害，请将军救我。”关羽拔出剑来，说：“这是吴侯的诡计。再不走，我先杀了你！”诸葛瑾只得再去西川，孔明却到外地巡视去了。刘备说：“我弟弟很难说话。这样吧，你先回去，等我收了东川、汉中，把他调去防守，就可交还荆州了。”诸葛瑾只好回东吴，如实告诉孙权。孙权就召来鲁肃，责怪他：“当年刘备借荆州，你是保人。如今他已得了西川，仍不肯还荆州，你怎么能不管？”鲁肃说：“我屯兵陆口，请关羽赴宴，他还荆州便罢，不还就杀掉他。”孙权就让鲁肃快办。
关羽接到鲁肃的请柬，对使者说：“既然子敬请我，明天我一定去。”关平、马良都认为宴会是鲁肃的阴谋，劝关羽要有所准备。关羽说：“只要准备快船十只，藏五百水军，见我摇红旗，就过江接我。”关平忙去做准备。使者回报鲁肃，鲁肃与吕蒙商议。吕蒙说：“他要是带军马来，我和甘宁各领一支人马，放炮为号，准备厮杀。他如果不带军马，就埋伏五十名刀斧手在酒筵上杀了他。”鲁肃依计做好准备。辰时过后，江上过来一只船，上面只有几名水手，一面红旗迎风招展，上面写着“关”字。关羽身穿绿袍，端坐船头。周仓捧着大刀，立在他身旁。再就是几个关西大汉，各挂腰刀。鲁肃惊疑不定，把关羽接上大堂，行了礼，入席饮酒。鲁肃心怀鬼胎，不敢抬头。关羽却谈笑风生，旁若无人。酒至半酣，鲁肃才话入正题，要讨还荆州。关羽就说起当年孙刘两家共同抗曹，荆州是刘备从曹操手里夺来的。鲁肃说：“我是刘备借荆州的保人，讨不回荆州叫我无法做人。”关羽说：“荆州是大汉朝的领土，刘备是大汉朝的皇叔，怎能把汉朝的领土送人？”周仓插嘴说：“荆州也不是你东吴的。”关羽变了脸色，站起来，夺下大刀，目视周仓呵斥道：“这是国家大事，不许你多嘴。给我退下！”周仓心领神会，来到江边，把红旗一摇，关平率船队迅速赶来。关羽装醉，右手提大刀，左手挽起鲁肃，说：“我今天喝多了，别再提荆州的事了，以免说醉话伤了两家和气。明天你派人去，再谈正事。”鲁肃吓得魂不附体，被关羽扯到江边。吕蒙、甘宁怕关羽伤了鲁肃，眼睁睁看着关羽上了船，乘风远去。
孙权接到鲁肃的报告，就要发兵去夺荆州。这时，探子来报，曹操发三十万大军来取江南，孙权不得不派重兵守卫濡须，准备抗拒曹操。曹操正要发兵南征，参军傅干上书劝止了他。曹操停止南征，开始兴办学校，招揽文士。侍中王粲、杜袭、卫凯、和洽四人建议曹操称魏王。荀攸劝谏不可。曹操恼怒，说：“你也想学荀彧？”荀攸忧郁成疾，几十天后就死了，终年五十八岁。曹操厚葬了他，再不提魏王的事。
曹操经常带剑入宫，把献帝和伏皇后当成玩偶。伏皇后提议，让他父亲伏完设法杀掉曹操。献帝就让伏后写下密书，让宦官穆顺为他传书。穆顺把密书藏到发髻中，偷偷出宫，来见伏完。伏完认为，单凭他自己势单力孤，可密诏孙权、刘备共同发兵攻打许昌，他带领忠于献帝的大臣里应外合，才能杀死曹操。于是就写下书信，让穆顺带进宫。皇宫中的一举一动，都有人严密监视，穆顺刚回到宫门，就被曹操拦住去路，从他发髻中搜出密书来。曹操先把穆顺下狱，又出甲兵三千，把伏完三族统统下狱，天亮后，派华歆入宫，抓来伏后，乱棍将其打死，把伏后生的两个皇子毒死。又把伏完、穆顺的宗族二百多口全杀了头。随后，曹操让献帝把他女儿曹贵人立为皇后。
曹操的权势越来越大，与大臣商议如何收吴灭蜀。贾诩让他召回夏侯惇和曹仁，共同商议。二人回到许昌，夏侯惇说：“暂时先不要攻打吴、蜀，等拿下汉中，用得胜之兵取蜀，一战必胜。”曹操就依计，兵分三队，直取汉中。张鲁得报，派兵迎敌，最终不敌曹操，损兵折将，困守孤城。杨松让张鲁与曹操决一死战，张鲁出城迎战，杨松把城献给了曹操，张鲁只好投降。曹操封张鲁为镇南将军，张鲁的部下也都各有封赏，只有杨松卖主求荣，反被砍了头。主簿司马懿劝曹操用得胜之兵立即攻打西川，刘晔也同样劝曹操。
西川百姓听说曹操取了东川，非常害怕。孔明定下计策，让刘备把长沙、零陵、桂阳三郡割给东吴，派伊籍去见孙权，请他乘机攻打合淝。伊籍到秣陵见了孙权，说明来意。孙权召集众文武商议。张昭认为，这是刘备想取汉中，故意让孙权攻合淝，以分散曹操的兵力。但东吴趁曹操在汉中，攻打合淝，也是一件好事。孙权就发兵先打皖城，再攻合淝。张辽按照曹操送来的计策，事先设下埋伏，在逍遥津大败吴兵。孙权损兵折将，几乎被张辽俘虏，幸亏凌统、吕蒙、甘宁拼死相救，方才逃脱。孙权败回濡须，又调集兵马，准备再打合淝。曹操接到张辽的报告，就留下夏侯渊守定军山，张郃守蒙头岩，亲自率领四十万大军支援合淝。张昭提议，曹兵刚到，应趁他们立足未稳，迎头一击，挫其锐气。凌统要领三千兵去，甘宁只要一百骑兵就行。二人本来就有仇，在孙权面前吵闹起来。孙权让凌统先去。凌统遇见张辽，大战五十回合不分胜负，由吕蒙接应回去。甘宁点起一百骑兵，孙权赏给五十瓶酒，五十斤羊肉，犒劳勇士。甘宁见众人害怕，就拔剑说：“我是上将都不怕，你们怕什么？”众人都说：“愿誓死效力！”甘宁把酒肉分给众人，吃到二更，让每人在头盔上插一根鹅翎作为暗号，飞马来到曹营，冲杀进去，寻找曹操。曹营用车辆连成屏障，护住中军，甘宁冲不进去，就率部下左冲右突，见人就杀。曹兵不知来了多少敌人，乱作一团，待甘宁冲杀出去，也没人敢追。甘宁没损失一人一马，孙权亲自迎接，赐绢千匹，宝刀百口，甘宁都分给了部下。孙权高兴地说：“曹孟德有张辽，我有甘宁，足以跟他匹敌了！”次日，两军对阵，凌统与乐进大战五十回合，不分胜败。曹休暗放冷箭，射中凌统的马，把他掀下马来。乐进正要杀他，突然一箭射中乐进的脸，乐进也负伤跌落马下。双方各把自己人抢了回去。凌统拜谢孙权的救命之恩，孙权说：“是甘宁救了你。”从此凌统和甘宁尽释前嫌，成为生死之交。双方相峙多日，交战几次，互有胜负，都难打垮对方。张昭、顾雍就提议跟曹操讲和。曹操让孙权年年进贡，便收兵回了许昌。
曹操回到许昌，百官都要立他为魏王，只有尚书崔琰极力劝阻，被曹操命人乱棍打死。建安二十一年五月，百官上书天子，立曹操为魏王。曹操假意推辞一番，就心安理得地接受了魏王的封号。从此以后，他更加耀武扬威，出入用天子的仪仗，还在邺郡盖了魏王宫，又商议要立世子。曹操本来有五个儿子，长子曹昂死于宛城，卞夫人生四子，是曹丕、曹彰、曹植、曹熊。曹植天生聪明，出口成章，曹操想立他为世子。曹丕得知，去求贾诩想办法。贾诩为他支招。曹丕就处处假装孝顺，渐渐讨得曹操的欢心。贾诩乘机说：“大王立世子，要吸取袁本初、刘景升的教训。”曹操就立了曹丕为世子。