刘备虢亭战败，退到白帝城暂时驻扎下来，不久，他就因为忧愤悔恨而病倒了。在病势沉重的时候，刘备派人去成都，把丞相诸葛亮等人请到白帝城来安排后事。
刘备让诸葛亮坐在床边，对他说：“我有了丞相，才有今天的帝王事业。可是，我的知识浅陋，没有听丞相的话，自讨失败。想来又悔又恨。如今眼看我就要死了，儿子刘禅软弱无能，我只好把大事托付给丞相。”他一边说，一边把事先写好的遗嘱交给了诸葛亮，并且要求他尽力辅佐太子刘禅。诸葛亮向刘备表示，一定要尽一切力量辅佐少主，不辜负刘备的重托。蜀汉章武三年（公元223年）四月，刘备去世了，死的时候六十三岁。
十七岁的刘禅，在成都继承了皇位，改年号为建兴元年，加封诸葛亮为武乡侯。从此，蜀汉政治上的一切大小事情，都由诸葛亮决断。为了把蜀汉治理好，诸葛亮不仅重视选拔人才，而且还不拘一格地任用人才。他曾经把一个国家比做房子，把人才比做支撑房梁的柱子。他说：柱子如果细小脆弱，房子寿命就不会长，顶梁柱要选用好木材，政府官吏也要选拔正直的有才能的人。粗大结实的木材，要经过挑选才能得到，正直有用的人才，也应该经过选拔才能够得到。诸葛亮自己就是这样做的。
联吴抗魏，本是诸葛亮的重要战略决策，可惜猇亭一战，蜀吴联盟遭到破坏。诸葛亮担心孙权乘刘备刚刚死去的机会，发动突然袭击，正考虑派人去和东吴修好，可一时又找不到合适的人。一天，邓芝来见诸葛亮，说：“目前，主上年幼，初登皇位，民心未安。如果要完成统一大业，就应该抛弃旧怨，和东吴联好。没有东顾之忧，咱们才能北上进取中原。不知道丞相是怎样考虑的？”诸葛亮一听邓芝的话，十分高兴，觉得邓芝很有见解，而且邓芝正是完成这一使命的理想人选。他笑着对邓芝说：“我对这件事已经考虑了很久，可惜没有找到合适的人来担当联合东吴的使命。今天我可找到这个人啦。”邓芝赶忙问这个人是谁？诸葛亮答道：“你既然明白联吴的好处，那一定能够很好地完成这个使命。”他马上决定任命邓芝为出使东吴的使臣。
邓芝到了东吴，求见孙权。由于魏国也派使者到东吴，要孙权联魏攻蜀。孙权正犹豫不决，因此不肯接见邓芝。邓芝写信给孙权说：“我这次来，不光是为了蜀国，也是为了吴国的利益呢。”孙权这才接见了邓芝。邓芝给孙权分析当时的形势，说：“吴国有长江作天险，蜀国有山川为屏障，两国和好，互为唇齿，力量就大了。进，可以兼并天下；退，可以鼎足而立。如果东吴要和魏国联盟，就必然要向魏国屈服称臣。要是不听他的话，魏国就要借口讨伐东吴。那时候，蜀国也可以顺流而下。江南的广大地区，就不会再是大王所有的了。”孙权听邓芝说得有理，回答说：“我是愿意跟蜀国和好的，只恐怕蜀主年轻懦弱，在魏国的压力下中途变卦，不能始终如一。既然先生这样说，我就放心了。”
从此，吴国和蜀汉又结成了抗拒曹魏的联盟，并且多次派遣使者互相访问，不断发展友好联盟关系，从而使得三国鼎立的局面得到进一步的巩固。
邓芝在离开东吴的时候，遵照诸葛亮的意见，要求孙权送回张裔。这张裔本是成都人，很有学问，办事果断，善于治理政事。在刘璋统治四川的时候，他就做司马的官了。刘备攻进四川以后，任命张裔为巴郡太守。不久，益州豪强雍闿与孙权勾结，把张裔绑架到东吴。诸葛亮爱惜张裔的才能，让邓芝向孙权交涉，要回张裔。张裔临走的时候，孙权和他谈了一次话，发现张裔很有才干。事后，孙权很懊悔把张裔放走，赶紧派人去追。但是张裔日夜兼程地赶路，早已到了蜀汉境内，没有让东吴人追上。
张裔到了成都，诸葛亮并没有因为他原来是刘璋的部下而另眼相待，而是根据张裔的学识才干让他做参军、从事。后来，诸葛亮带兵北上进攻曹魏，还让张裔和蒋琬一起做丞相府的长史，代自己掌管蜀汉政事。由于人才选用得当，诸葛亮虽然常年在外征战，蜀汉内部仍然治理得很好。
提起蒋琬，也有一段很有趣的故事。
蒋琬在跟刘备入蜀以前，只是一个州衙门里缮写文书的小吏。人蜀以后，蒋琬做了广都县令。有一次，刘备因事到广都，看蒋琬什么事都不管，既不欢迎他，又喝醉了酒。刘备非常生气，要判蒋琬死罪。诸葛亮很了解蒋琬，知道他很有才干，办事公正，勤勤恳恳，就对刘备说：蒋琬有治理国家的才能，这一次是偶然的过失。他以安定百姓的生活为根本，踏踏实实地为百姓办事，不能因为这件事判他死罪。刘备很尊重诸葛亮的意见，就免了蒋琬的死罪，但是仍然罢免了他的官职。
蒋琬虽然被刘备免官，诸葛亮却依然认定蒋琬是个人才，决定提拔重用。他任命蒋琬做了尚书郎和东曹掾，后来又提拔他和张裔一起代理丞相的职务。诸葛亮几次北伐，由于有蒋琬负责军队的给养才没有后顾之忧。诸葛亮还写信给蜀后主刘禅，建议在自己死后，让蒋琬来接替他的职务。后来蒋琬逐渐成为蜀汉政权中出色的人物。
诸葛亮十分重视发挥部下的智慧和才能，他常说：个人的见识是有限的，只有“集众思，广忠益”，才能把事情办好。“集思广益”这个成语，就是这样来的。诸葛亮喜欢敢于直言的官吏，他特别赞扬了徐庶、董和两个人，给部下树立榜样。他说：“人们难得把自己心里的话都说出来，只有徐庶能做到知无不言，言无不尽。董和与我共事七年，我办事有不周到的地方，他就反复提出来，要求重新考虑。如果大家能够学到徐庶的十分之一，又能像董和那样忠直勤恳，那么，我的过失就可以大大减少。”
由于诸葛亮能够听取不同的意见，重视选拔人才，敢于不拘一格用人才，使得蜀汉政治呈现一派新的气象。