波鲁斯看到亚历山大如此布阵，立即将其骑兵全部从右翼集中到左翼去迎战亚历山大。亚历山大又速令科那斯率半数骑兵从后面向敌军右翼进攻，以诱使敌人骑兵回头去迎击科那斯。敌人果然中计，大部骑兵回到右翼迎战科那斯。可是，这时科那斯又兜了个圈，直向敌人后方扑去。
顿时，波鲁斯部队面临马其顿骑兵前后夹击，秩序大乱。亚历山大和科那斯趁势率部发起冲锋，方阵兵直捣敌军中央，敌军战象纷纷被刺伤，痛得四处狂奔，踏死双方人员无数。波鲁斯陷入了重重围困之中。
与此同时，副统帅克拉特拉斯已率骑兵过河勇猛迫杀印军。印军死伤无数。
希达斯皮斯河战役历8个多小时激战，遂告结束。印度军队损失步兵2万人、骑兵3000人、轮刀战车300辆、战象200头，波鲁斯的两个儿子和一些重要官员战死。而马其顿军队则损失步兵500人和骑兵300人。
波鲁斯虽然在这次战役中失败了，但他在整个战役过程中，始终坐在战象上指挥作战，鼓舞士气。当左肩被一短矛刺穿时，他仍英勇顽强，坚持指挥作战。只是看到大势已去，才不得不撤离战场。当他后退刚走不远，有一个马其顿骑兵从后面追上来，厉声要他下来投降。他回头一看，是个敌军长官，顿时大怒，调转象头，举枪就刺。幸亏那个长官动作敏捷，未被刺中。后来，又有一队勇士追来，把他团团围住，他才表示投降。
当勇士们带他去见亚历山大时，他依然横眉冷对，没有一点败将的样子。亚历山大一见到他就问道：“你要我怎样对待你？你愿享受什么待遇？”波鲁斯断然回答说：“我要你像对待一个国王那样对待我。我要享受一个国王应享受的待遇。”亚历山大又问：“你还有什么要求？”波鲁斯说：“我的所有要求都包括在这里面了。”亚历山大深为他的气魄和勇气所触动，不禁对他肃然起敬，立即让他恢复原有的王位，并让他与太克西利斯修好，共同分管各自的辖区。
这次希达斯皮斯战役是亚历山大远征中第四次也是最后一次具有决定意义的大规模战役。这次战役后，亚历山大让太克西利斯和波鲁斯都成为独立的印度藩王，并结成以他为宗主国的联盟。这标志着亚历山大帝国的范围已牢牢地向东延伸到了印度河流域。
战胜波鲁斯之后，亚历山大率部渡过旁遮普的河流，穿越平原，继续向东行进，打算下一步占领印度的心脏地带。然而，亚历山大没有料到，此时厌战情绪已在部队官兵中滋长蔓延，日益高涨。酷热的气候，疾病的流行，无休止的行军作战令官兵们不堪忍受。希达斯皮斯战役虽然取胜，但那可怕的象阵和印度人的顽强斗志仍让人心有余悸。印度幅员辽阔，人口众多，真不知还要再打多少次恶战。听说前方还有更多的大象和更为凶悍的印度士兵在严阵以待，马其顿人心中的怨气再也按捺不住了。他们越来越清楚，跟随亚历山大征战多年对他们来说不过意味着一个苦差事紧接着一个苦差事，一次冒险之后又是一次冒险，这种充满危险、苦难和牺牲的苦日子真不知要熬到何年何月才是尽头？众人心中涌动着一个念头，那就是返回故土。
亚历山大看到情况不妙，连忙召集军官开会，极力动员大家随他继续东征。他动情地说：“马其顿同胞们，联军同事们，我发觉你们现在不再愿意以你们当初的那股热情跟我去冒各种危险。我把你们召集到这里来，是为了说服你们继续前进；不然就是我被你们说服，那咱们就向后转。……马其顿同胞们，联军同事们，最好大家坚持到底。只有不怕艰苦、敢于冒险的人才能完成光辉的业绩。生时勇往直前，死后留芳千古，岂非美事？……当我们得到全亚洲之后，到那时，我向老天起誓，我决不会只是满足你们，你们那时得到的将要远远超过你们每个人对好事最高的要求。我将把所有愿意回家的人送回老家，也许由我自己带他们回去。那些愿意留下的，我会让他们受到那些回去的人们的称羡。”亚历山大的热情演说，遇到的却是死一般的沉寂。
后来，一位战功显赫的老军官克依努斯鼓足勇气说出了众人的心里话：“我觉得我不应该隐瞒我自己认为是最好的意见。我认为，恰恰是因为我们大家的领袖您本人和跟随您从故国出发的人们已经创造了许许多多极其伟大的业绩，由于这个原因，我认为把我们的辛劳和艰险规定一个界限更为得策。因为，您自己知道，起初我们马其顿人和希腊人刚刚跟您出发的那个时候是多么大一支队伍，到如今只剩下多少。……当年出发时浩浩荡荡的大军，到如今已经为数有限了。而就是剩下来的这些人，当年的体力也都已丧失，旧日的精神更是消磨殆尽。这些人没有一个不在想念他们的爹娘——如果他们的爹娘还在世的话；没有一个不在想念他们的妻子和子女；甚至没有一个不在想念他们自己的祖国，渴望能回去再看一眼。……这是人之常情，应该体谅的。队伍已经不再甘心情愿地跟随您，您可别当这样一支部队的领袖。”克依努斯的这番话博得在场军官们经久不息的雷鸣般的欢呼声，不少人感动得泪如泉涌。
亚历山大愤然宣布散会，然后躲入营帐，三天三夜不露面，希望众人回心转意。但是，整个营地只是一片沉默。此时，军中占卜师也宣称继续东进预兆不吉。亚历山大又召集一些亲信，任他们发表意见，结果都认为回归为好。于是，亚历山大明白他所率领的这支战无不胜的军队已不可能再追随他继续东征了，随后便向全军官兵宣布他决定班师回国。许多人激动得哭了起来，一些人走近亚历山大为他求神赐福。
亚历山大不得不中止近十年的远征，率部从旁遮普踏上归程。为了纪念这次史诗般的远征，亚历山大下令修筑大祭坛，他亲自登坛祭祀奥林匹斯山十二位尊神。祭坛四周散放着盔甲、马槽、马嚼子等物，作为军人风貌的遗迹。大军到达希达斯皮斯时，老将克依努斯一病不起，命归黄泉。亚历山大为他举行了隆重的葬礼。
经过一路上闯关斩将，部队终于在公元前325年7月到达印度河三角洲。然后，大军分作两路，一路由亚历山大亲自率领，走陆路向西行进，另一路人马由其部将尼俄楚斯率领，乘船走海路驶向波斯湾。亚历山大一行穿越伽德罗西亚、卡曼尼亚的沙漠和荒原时，不少士兵因酷暑、饥渴和疾病而倒毙，他们再也见不到日夜企盼的故乡和亲人，成了浩瀚荒漠上的野鬼。
亚历山大极力鼓舞部下的士气，当有人专门为他送上一杯水解渴时，他就当众把水泼在沙地上，以示与官兵患难与共。公元前324年春，大军克服重重险阻终于到达苏萨。不久又来到巴比伦，这是亚历山大帝国的新都。历时十年的远征，至此划上了句号。
经过十年的征战，亚历山大建立了一个跨越欧亚非三大洲的幅员极其辽阔的大帝国，史称“亚历山大帝国”，它的首都设在巴比伦。亚历山大壮心不已，日理万机，又在制定新的征略计划。他要把巴比伦建设成为一个世界上最辉煌的首都。他要来往航行于幼发拉底河上，疏浚通航水道，排除灌溉障碍；拨款兴建公共设施和资助文化艺术活动；在巴比伦修建一个大港，以便到波斯湾东岸扩建殖民地；计划勘探印度的矿产资源；开辟巴比伦到埃及的海上航线；向里海探险，查明它到底是个大湖还是海湾；勘明阿拉伯半岛的范围；混合改编波斯轻装步兵和马其顿重装步兵，等等。他还想亲自领导环行阿拉伯半岛的远征。
然而，这些伟大的设想，却一个都未能实现。长期的戎马征战生涯严重损害了他的健康。公元前323年，亚历山大决定6月10日离开巴比伦远征。行前，于6月2日举行晚宴，犒赏大军。但是，就在这天晚上他染上了疟疾，发烧不止，病势日渐沉重。几天后，他被抬进尼布恰德里查尔宫，经御医会诊，都束手无策，认为他已不可救药。
这时，官兵们忧心如焚，一想到自己的英明统帅行将离世，就更加悲伤。他们哭着要求最后一次看看自己的国王和大帝。
亚历山大的病情在迅速恶化中。他时而昏迷，时而苏醒。当他苏醒后已意识到自己行将就木时，便悲伤地同意了官兵们的要求。于是，6月12日一大早，官兵们排着整齐的队伍，怀着沉重的心情，看着他那副垂死的面孔，默默地从他身边鱼贯而过。而他这时已不能讲话，只是抬着头以注目为礼，对官兵们作了最后一次检阅。
第二天，公元前323年6月13日傍晚，亚历山大终于驾崩了。他一共活了32岁又8个月，在位12年零8个月。
亚历山大死后，因将领们争夺遗体，直至公元前322年6月才被送往埃及，葬于以他的名字命名的亚历山大城。他的妻子和孩子后来均被部将所杀。
亚历山大建立的大帝国，在他去世后随即分裂。